双HLA限制性TCR工程化T细胞靶向组织蛋白酶G：清除AML的新策略

重点提示

本研究提出了一种针对组织蛋白酶G（Cathepsin G，CTSG）肽段的高效T细胞受体（T cell receptor，TCR），该肽段可由两种高频HLA等位基因HLA-A*24:02和HLA-C*07:02呈递，从而突破了传统单一HLA限制。工程化T细胞表达这种双HLA限制性TCR后，在体外和体内均对原发性急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）原始细胞表现出强效且特异的细胞毒作用，且未见明显肿瘤外毒性。该研究表明，双HLA限制性TCR T细胞有望成为覆盖更广泛AML患者群体的免疫治疗策略。

研究背景

急性髓系白血病（AML）是一种血液系统恶性肿瘤，其特征为髓系祖细胞克隆性增殖并伴分化受阻。尽管化疗和造血干细胞移植取得了进展，但总体生存率仍不理想，尤其是老年患者或复发患者。免疫治疗具有潜在优势，因为AML细胞通常具有免疫敏感性；然而，遗传异质性高、突变负荷低以及真正肿瘤特异性抗原匮乏等问题，限制了其临床疗效。传统TCR工程化T细胞治疗高度依赖单一HLA限制，因此适用患者范围较窄。故亟需能够突破HLA限制并靶向AML共有相关抗原的创新策略。

研究设计

研究团队鉴定出一种针对组织蛋白酶G（CTSG）来源肽段的TCR。组织蛋白酶G是一种丝氨酸蛋白酶，通常存在于中性粒细胞颗粒内，但在AML原始细胞中可异常定位于细胞质。CTSG可由两种常见HLA等位基因HLA-A*24:02和HLA-C*07:02呈递，这两种等位基因合计可覆盖相当比例的人群。研究采用精确的TCR基因编辑技术，并联合CD8共受体转导，对CD4+和CD8+ T细胞进行工程化改造，使其共同表达CTSG特异性TCR和CD8共受体，从而形成稳定的CD4+与CD8+双阳性细胞群，并获得更优的功能活性。

研究使用患者样本中的原发性AML原始细胞，以及正常造血细胞和外周血细胞群，评估其细胞毒效力与安全性。进一步采用移植了患者原发性AML细胞的小鼠异种移植模型，评估体内疗效和毒性。肽段诱变实验用于评估脱靶交叉反应，以确保TCR特异性。

主要发现

CTSG-TCR工程化T细胞在体外对原发性AML原始细胞表现出强劲且抗原特异性的细胞毒作用，效率较高。这些T细胞在体内同样显示出显著活性，可明显降低白血病负荷并改善异种移植小鼠模型的生存。重要的是，在正常外周血细胞群、骨髓造血以及脾脏和肝脏等髓外造血器官中均未观察到有害影响，提示其具有良好的“靶向肿瘤、脱靶于肿瘤外组织”安全性。

双HLA限制使该TCR既可识别HLA-A*24:02呈递的CTSG肽，也可识别HLA-C*07:02呈递的CTSG肽，从而扩大了适用患者范围。肽段诱变实验未发现脱靶交叉反应，进一步证明该工程化TCR对CTSG表位具有极高特异性。流式细胞术和功能学分析表明，改造后T细胞同时表达CD4和CD8，可增强细胞毒功能，而不会改变T细胞亚群的基本身份或表型。

总体而言，这些数据表明，具有双HLA限制的CTSG特异性TCR T细胞通过突破单一等位基因限制、实现强效且精准的抗白血病作用并保持安全性，代表了AML免疫治疗的重要进展。

专家点评

这些结果凸显了一种具有变革意义的AML免疫治疗路径：利用靶向CTSG等共享的细胞内白血病相关抗原的双HLA限制性TCR。AML免疫治疗中长期存在的抗原异质性和HLA等位基因覆盖有限等难题，通过该双限制策略得到了有效应对，并有望扩大患者纳入范围。此外，将CD8共受体共转导入CD4+ T细胞以生成双阳性细胞的策略具有创新性，并可能通过增强TCR信号传导来提高效应功能。

不过，仍存在若干局限。潜在挑战包括TCR错配风险、工程化T细胞在免疫抑制性AML微环境中的持久性，以及生产工艺的可扩展性。未来必须依赖人体临床试验数据来验证其可转化性。此外，进一步探索靶向其他AML相关抗原的双限制性TCR，可能有助于扩大该策略的影响范围。

总体来看，该研究将分子精确性、更广泛的患者覆盖和安全性整合于AML的TCR T细胞工程设计之中，为免疫治疗设计建立了新的范式。

结论

鉴定并开发针对CTSG肽段的双HLA限制性TCR，标志着AML免疫治疗的重要进展。表达该TCR的工程化T细胞可在广泛患者人群中对AML原始细胞产生强效且特异的细胞毒作用，同时展现出优良的安全性。本研究验证了双HLA限制作为一种可行且具有重要影响力的策略，可用于克服当前TCR T细胞治疗中与HLA相关的限制。未来临床研究对于评估AML患者中的疗效、持续性免疫应答及长期安全性至关重要。该策略还可作为平台，用于开发针对其他具有共享抗原表达的血液肿瘤和实体瘤的广谱且精准的T细胞治疗。

资助与ClinicalTrials.gov

本研究由机构资助以及专注于血液系统恶性肿瘤的临床与转化研究单元合作支持。该项临床前研究未报告临床试验注册信息，但预计后续将开展评估CTSG-TCR T细胞的临床试验。

参考文献

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