IL-10中和性自身抗体与儿童重症炎症性肠病及HLA-DRB1*01:03等位基因相关

研究亮点

• 针对白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）的中和性自身抗体存在于2.5%的儿童炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）患者中。
• 此类自身抗体属于IgG型，可通过抑制IL-10的免疫调节功能，增强促炎性细胞因子反应。
• 携带HLA-DRB1*01:03等位基因与抗IL-10阳性具有强相关性（80% vs 1.5%，阴性组），提示存在遗传易感性。
• 抗IL-10阳性患者表现出更严重、治疗更棘手的病程，急性重症溃疡性结肠炎发生率更高，且结肠切除术频率增加。

背景

炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，是一种以免疫反应失调导致肠道炎症为特征的慢性胃肠道疾病。儿童起病的IBD通常表现为更具侵袭性的疾病表型，并带来显著的管理挑战。白细胞介素-10（IL-10）是一种关键的抗炎细胞因子，通过抑制促炎反应，在维持肠道免疫稳态方面发挥重要作用。损害IL-10信号传导的遗传突变与早发型IBD相关，近期证据还提示中和IL-10的自身抗体也可能参与其发病机制。然而，儿童IBD中抗IL-10自身抗体的流行情况及临床意义，以及其遗传学关联，仍未完全明确。人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-DRB1*01:03等位基因已被证实与IBD易感性和免疫失调相关，因此有必要探讨其与抗IL-10自身抗体之间的关系。

研究设计

这项横断面多中心研究纳入来自4个国家的儿童IBD队列，共1045例儿童，确诊IBD时的平均年龄为11.2岁。研究采用多层级方法检测血清和血浆中的IL-10中和性自身抗体：通过功能性IL-10报告基因检测确认其中和能力，采用竞争性酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）和细胞因子释放试验评估其在体外的免疫学影响。研究收集并比较了临床资料，包括疾病表型、严重程度、治疗反应及结局，并与匹配的抗IL-10阴性对照进行比较。对有可用样本的患者进行了HLA分型，重点分析DRB1*01:03等位基因。

主要发现

在26例儿童IBD患者中检出抗IL-10自身抗体，占整个队列的2.5%；其中以溃疡性结肠炎最多（n=19），其次为克罗恩病（n=6），另有1例为未分类IBD。这些自身抗体均为IgG型，并可中和IL-10活性，体外表现为促炎性细胞因子释放增加。临床上，抗IL-10阳性患者呈现出更严重的疾病表型，包括：

• 难治性疾病比例更高（23% vs 6%，p=0.03）。
• 急性重症溃疡性结肠炎发作发生率更高（26% vs 6%，p=0.038）。
• 结肠切除术比例更高（27% vs 6%，p=0.01），反映出对常规治疗反应不佳。

遗传学分析显示，HLA-DRB1*01:03等位基因与抗IL-10阳性之间存在显著关联：80%的抗IL-10阳性患者携带该等位基因，而阴性组仅为1.5%。这提示遗传背景可能对IL-10免疫耐受产生重要影响。

专家点评

中和性抗IL-10自身抗体的识别，界定了儿童IBD患者中的一个独特免疫致病亚群，这可能解释其更具侵袭性的临床过程和治疗困难。IL-10对于限制肠道炎症至关重要；因此，其被中和会移除一个关键的调控检查点，导致免疫激活失控。与HLA-DRB1*01:03的强相关性凸显了遗传因素在塑造适应性免疫反应和耐受机制中的作用。这些发现提示，筛查抗IL-10抗体及进行HLA分型，可能有助于进行风险分层并制定个体化治疗策略。

不过，也需注意若干局限性。横断面设计无法推断因果关系，也不能评估自身抗体产生的时间动态。相对较低的患病率（2.5%）限制了其广泛推广性，但同时也突出了其作为受累患者定制化临床处理生物标志物的价值。仍需进一步的纵向研究，以明确其预后意义和治疗反应，包括是否可通过靶向免疫调节干预来逆转IL-10中和作用。

结论

本研究显示，在儿童IBD患者中，存在一小部分但临床意义重要的IL-10中和性自身抗体阳性亚群。这些自身抗体与严重、难治性疾病相关，并且在HLA-DRB1*01:03等位基因携带者中显著富集。将自身抗体状态和遗传学状态纳入诊断评估，可能有助于改善风险分层并指导更个体化的管理策略。进一步探索IL-10中和的机制通路及其治疗靶向方式，或可为缓解难治性儿童IBD开辟新的方向。

资金支持与临床试验

该研究由多个学术中心及英国PIBD BioResource合作开展，并获得机构资助支持。文献中未提及单一临床试验注册信息。

参考文献

• Gharahdaghi N, et al. Neutralising autoantibodies against IL-10 and HLA-DRB1*01:03 in paediatric patients with inflammatory bowel disease. Gut. 2026 Aug 11. PMID: 42580871.
• Shouval DS, et al. Interleukin-10 receptor signaling in innate and adaptive immune cells regulates mucosal homeostasis and genetic susceptibility to inflammatory bowel disease. Immunity. 2014.
• Jostins L, et al. Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease. Nature. 2012.
• Uhlig HH, et al. The phenotype of monogenic IBD in children. Front Immunol. 2014.