亮点
- Zigakibart 是一种人源化 IgG4 单克隆抗体，靶向 APRIL，在 IgA 肾病 (IgAN) 患者中经过 100 周的治疗后显示出安全性和 60% 的蛋白尿减少。
- Sibeprenlimab 是一种人源化 IgG2 APRIL 中和抗体，在一项大型 IgAN 患者的 2 期试验中显著减少了蛋白尿并稳定了估算的肾小球滤过率 (eGFR)，这些患者处于高进展风险。
- Telitacicept 是一种双重 BAFF/APRIL 抑制剂，对难治性儿童 IgA 血管炎肾炎 (IgAVN) 有效减少蛋白尿并诱导缓解，且安全性良好。
- 靶向 APRIL 及相关通路为以异常 IgA 产生为特征的免疫复合物介导的肾小球肾炎提供了一种机制合理的疾病修饰方法。
背景
免疫球蛋白 A 肾病 (IgAN) 是全球最常见的原发性肾小球肾炎，也是慢性肾脏病 (CKD) 的主要原因之一。其特征是半乳糖缺乏的 IgA1 (Gd-IgA1) 在系膜区沉积，随后形成免疫复合物。持续的蛋白尿和进行性的肾小球滤过率 (GFR) 下降决定了预后。增殖诱导配体 (APRIL, TNFSF13) 是肿瘤坏死因子超家族的一员，在 IgAN 病理发生中通过促进 IgA 类别转换和浆细胞生存起着关键作用。调节 APRIL 信号传导因此成为减少致病性 IgA 产生和炎症损伤的一种有前景的治疗靶点。目前，除了支持性护理外，几乎没有有效的疾病修饰治疗方法。
主要内容
Zigakibart 在健康志愿者和 IgAN 患者中的 1/2 期试验
Zigakibart 是一种人源化 IgG4 单克隆抗体，可结合 APRIL 并抑制其活性。在一项 1/2 期试验 (NCT03945318) 中，63 名健康志愿者接受了递增剂量的静脉注射（10-1350 mg 单次或 50-450 mg 多次给药每两周一次），显示出良好的耐受性和剂量比例药代动力学。观察到自由 APRIL、血清 IgA 和 IgM 水平的持久降低，以及适度的 IgG 减少。重要的是，在 40 名接受每两周 600 mg 皮下注射的 IgAN 患者中，Zigakibart 表现出极好的安全性，没有因治疗引起的严重不良事件导致停药或死亡。
在 100 周时，患者的蛋白尿减少了 60%，估算的肾小球滤过率 (eGFR) 稳定，同时血尿和总 IgA、Gd-IgA1 和 IgM 水平显著下降，证实了持续的药效学效应。这些发现表明，通过减弱致病性免疫球蛋白环境及其后续的肾小球损伤，Zigakibart 具有强大的疾病修饰效果。正在进行的 3 期 BEYOND 研究 (NCT05852938) 旨在确认 Zigakibart 的长期安全性和有效性。
Sibeprenlimab 在高风险 IgAN 患者中的 2 期试验
Sibeprenlimab 是一种人源化 IgG2 单克隆抗体，可中和 APRIL。在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 2 期试验 (ENVISION, NCT04287985) 中，155 名经活检确诊的高风险 IgAN 成年患者被分配接受每月一次的静脉注射 Sibeprenlimab（2、4 或 8 mg/kg）或安慰剂，共 12 个月。主要终点是 24 小时尿蛋白与肌酐比值 (UPCR) 的变化。
在 12 个月时，所有 Sibeprenlimab 组的蛋白尿减少呈剂量依赖性，显著高于安慰剂组（分别为 47.2%-62.0% 和 20.0%）。4 mg/kg 组的 eGFR 稳定或略有改善，而安慰剂组则下降。Sibeprenlimab 和安慰剂的安全性一致，未发现新的安全性信号。这些结果验证了 APRIL 阻断作为减少蛋白尿和保护肾功能的有效策略，有望在标准治疗中改变 IgAN 的病程。
Telitacicept 在难治性儿童 IgA 血管炎肾炎中的应用
Telitacicept 是一种重组融合蛋白，作为 B 细胞激活因子 (BAFF) 和 APRIL 的双重抑制剂，这两种细胞因子在 B 细胞成熟和抗体产生中起关键作用。鉴于 IgAVN 和 IgAN 的病理生理学重叠，特别是涉及异常的 IgA1，Telitacicept 已被用于研究难治性儿童 IgAVN，这些患者尽管之前接受过免疫抑制治疗但仍存在持续的蛋白尿。
在一项回顾性单中心研究中，7 名难治性 IgAVN 患者（中位年龄 15 岁）每周接受皮下注射 Telitacicept（根据体重选择 80 或 160 mg），结果显示 86% 的患者蛋白尿减少，范围在 23.6% 至 97.5% 之间，29% 的患者完全缓解。所有患者血尿减少，并能够停用皮质类固醇和其他免疫抑制剂。未记录到严重的不良事件，表明其耐受性良好。这些发现突显了 Telitacicept 在有效靶向 B 细胞通路和 IgAVN 及类似免疫复合物疾病的临床表现方面的潜力。
比较分析和机制见解
| 治疗药物 | 抗体类别/机制 | 患者群体 | 剂量 | 持续时间 | 主要终点 | 蛋白尿减少 | eGFR 结果 | 安全性概况 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Zigakibart | 人源化 IgG4 抗 APRIL 单抗 | 40 名 IgAN 患者 | 每两周 600 mg 皮下注射 | 100 周 | 蛋白尿，eGFR 稳定 | 约 60% 减少 | eGFR 稳定 | 耐受性良好；无停药或死亡 |
| Sibeprenlimab | 人源化 IgG2 中和 APRIL 单抗 | 155 名高风险 IgAN 成人 | 每月 2-8 mg/kg 静脉注射 | 12 个月 | 24 小时尿蛋白与肌酐比值的变化 | 47-62% 减少（剂量依赖性） | eGFR 稳定或轻度下降 vs 安慰剂 | 与安慰剂相当的不良事件 |
| Telitacicept | 双重 BAFF/APRIL 抑制剂融合蛋白 | 7 名难治性 IgAVN 儿童 | 每周 80 或 160 mg 皮下注射 | 回顾性约几个月 | 蛋白尿减少和缓解 | 23.6 至 97.5% 减少 | 未报告 | 无严重不良反应 |
专家评论
在 IgAN 和 IgAVN 中靶向 APRIL 的治疗代表了超越传统非特异性免疫抑制或支持性护理的重要进展。APRIL 阻断在试验中的一致性，包括临床上有意义的蛋白尿减少、免疫球蛋白正常化和肾功能的保持或稳定，支持 APRIL 在疾病病理发生中的核心作用，尤其是通过 IgA 过量生产和沉积途径。
Zigakibart 的长期随访数据增强了对其持久有效性和耐受性的信心，这对于一种慢性进展性疾病至关重要，因为目前批准的疾病修饰选项有限。Sibeprenlimab 的 2 期试验结果进一步验证了 APRIL 作为一个有效的靶点，剂量依赖性地对蛋白尿和肾功能保护有益。
Telitacicept 对 BAFF 和 APRIL 的双重抑制可能在难治性或儿科人群中提供更强的疗效，尽管需要更大的前瞻性对照研究来更精确地定义其作用。机制理解强调了 APRIL 与 B 细胞生物学和黏膜免疫的交集，表明这些生物制剂在上游水平上调节致病性 IgA 产生和免疫复合物介导的肾小球损伤。
未解决的问题包括最佳给药方案、更大队列的长期安全性、与其他免疫调节剂或肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂的联合使用以及基于生物标志物的患者选择。当前指南的纳入有待确认性的 3 期试验证据，如正在进行的 Zigakibart 的 BEYOND 试验将提供关键数据。
结论
APRIL 靶向疗法——Zigakibart、Sibeprenlimab 和 Telitacicept 的出现标志着 IgA 肾病和 IgA 血管炎肾炎中针对关键病理机制的重要治疗创新。临床数据显示这些药物具有可接受的安全性和临床上有意义的蛋白尿减少及肾功能保持或稳定效果。这些进展为历史上主要通过非特异性或支持性方法管理的疾病提供了疾病修饰的希望。
未来的研究应集中在 3 期验证、机制生物标志物、患者分层、长期安全性和联合策略。免疫学靶向的逐步完善有望重塑 IgAN 及相关疾病的临床格局，最终改善患者预后。
参考文献
- Kooienga L, et al. Zigakibart demonstrates clinical safety and efficacy in a Phase 1/2 trial of healthy volunteers and patients with IgA nephropathy. Kidney Int. 2025 Sep;108(3):445-454. doi:10.1016/j.kint.2025.05.006. PMID: 40482854.
- Mathur M, et al.; ENVISION Trial Investigators Group. A Phase 2 Trial of Sibeprenlimab in Patients with IgA Nephropathy. N Engl J Med. 2024 Jan 4;390(1):20-31. doi:10.1056/NEJMoa2305635. PMID: 37916620; PMCID: PMC7615905.
- Jin Y, et al. Telitacicept as a BAFF/APRIL dual inhibitor: efficacy and safety in reducing proteinuria for refractory childhood IgA vasculitis nephritis. Pediatr Nephrol. 2025 Aug;40(8):2561-2569. doi:10.1007/s00467-025-06769-3. PMID: 40214779.