伊度硫酸酯酶延长黏多糖贮积症II型患者生存期十年：18年亨特结果调查最终报告

亮点

生存优势

接受伊度硫酸酯酶治疗的患者与未治疗的对照组相比，中位生存时间增加了约10年。

降低死亡风险

长期酶替代疗法（ERT）与死亡风险降低57.9%相关。

持续的临床疗效

最终数据显示尿糖胺聚糖（GAGs）水平持续下降，肝脾肿大减轻，心脏和功能能力改善。

安全性概况

在18年的监测期间，伊度硫酸酯酶耐受性良好，大多数输液相关反应的严重程度为轻度或中度。

背景：黏多糖贮积症II型的负担

黏多糖贮积症II型（MPS II），又称亨特综合征，是一种罕见、危及生命的X连锁溶酶体贮积病，由酶艾度糖-2-硫酸酯酶（IDS）缺乏引起。这种酶缺陷导致几乎所有细胞类型溶酶体内的糖胺聚糖（GAGs）——特别是硫酸皮肤素和肝素硫酸盐——逐渐积累。由此产生的多系统表现包括面部特征粗糙、气道阻塞性疾病、骨骼畸形（多发性骨发育不良）、肝脾肿大、心血管并发症，以及在严重表型中进行性的神经认知衰退。

自2005年获得批准以来，静脉注射伊度硫酸酯酶已成为MPS II的标准ERT治疗。然而，鉴于该疾病的罕见性和临床表现的异质性，长期的真实世界数据对于了解ERT对生存和疾病进展的真正影响至关重要。亨特结果调查（HOS）作为全球多中心登记处，旨在满足这一需求，提供了近二十年来伊度硫酸酯酶安全性和有效性的全面纵向视角。

研究设计和方法学

亨特结果调查（NCT03292887）是罕见代谢疾病领域最广泛的临床登记之一。它招募了经生化或基因确诊的MPS II患者。研究设计允许前瞻性入组（入组时存活的患者）和回顾性入组（已故患者），确保广泛捕获疾病的自然史和治疗过程。

研究人群

最终分析定义了两个主要人群：

1. 安全性人群（SP）：包括1,014名至少接受一次伊度硫酸酯酶治疗且入组时存活的患者。该组用于评估不良事件和输液相关反应（IRRs）。
2. 治疗结局人群（TOP）：包括SP中的989名患者，排除接受骨髓移植或缺少关键人口统计学数据的患者。该队列作为疗效和生存分析的基础。

终点包括尿GAG水平的变化、器官体积（肝脾大小）、心脏参数（左室质量指数）、功能能力（6分钟步行测试）和总生存期。描述性统计用于分析18年监测期内这些纵向趋势。

关键发现：生存和临床结局

亨特结果调查的最终报告提供了强有力的证据，证明伊度硫酸酯酶对MPS II自然史的变革性影响。ERT开始的中位年龄为5.7岁，但范围非常广（0.0至65.5岁），反映了登记处的全球覆盖范围和儿科及成人发病病例的纳入。

对死亡率和生存的影响

研究最重要的发现之一是显著延长了预期寿命。TOP队列中的治疗患者与登记处记录的未治疗对照组相比，中位生存期增加了约10年。此外，治疗组的死亡风险降低了57.9%。这一生存获益强调了解决基础酶缺陷以减轻疾病威胁生命系统并发症的重要性。

生物化学和器官反应

疾病活动的生物化学标志物显示对伊度硫酸酯酶的持续和一致反应。整个治疗期间尿GAG水平显著下降，这与临床改善相关。具体而言，调查指出肝脾肿大（肝脾肿大）显著减少，这是MPS II的常见特征，会导致腹痛和呼吸受限。

心血管和功能能力

心血管疾病是MPS II的主要致病原因。亨特结果调查数据显示左室质量指数（LVMI）有持续改善的趋势，表明ERT可能稳定或部分逆转与GAG沉积相关的心脏重塑。此外，通过行走能力测量的功能能力显示出持续改善，突显了治疗对肌肉骨骼和呼吸系统的影响。

安全性概况和免疫原性

18年的安全性监测确认了伊度硫酸酯酶治疗的可控性。在安全性人群中，68.1%的患者至少经历了一次不良事件（AE），26.5%的患者至少经历了一次输液相关反应（IRR）。关键的是，这些IRR的大部分被归类为轻度或中度。IRR的发生率与抗药物抗体（ADA）状态没有明确的关系，这一发现为重组酶的长期免疫原性概况提供了保证。

专家评论：临床意义

亨特结果调查的最终结果是溶酶体贮积疾病管理的一个里程碑。对于临床医生来说，这些发现提供了明确的证据，证明伊度硫酸酯酶显著改变了MPS II的病程。10年的生存获益是一个有力的指标，验证了ERT作为治疗基石的使用。

然而，需要注意的是登记数据固有的局限性。与“不匹配”的未治疗对照组比较可能会引入偏差，因为接受治疗的患者可能有更好的整体医疗保健或不同的基线疾病严重程度。此外，虽然静脉ERT对躯体症状非常有效，但它穿越血脑屏障的能力有限，这意味着严重MPS II的神经认知方面仍然是一个重要的未满足的医疗需求。目前正在进行探索新的治疗方法，包括鞘内酶递送和基因治疗，以解决这些中枢神经系统表现。

早期诊断仍然是优化结果的最关键因素。在不可逆器官损伤发生前开始ERT对于最大化亨特结果调查中看到的益处至关重要。针对MPS II的新生儿筛查（NBS），已经在一些地区实施，将可能在确保患者尽早开始治疗方面发挥关键作用。

结论

亨特结果调查收集的18年数据构成了迄今为止组装的最大和最全面的MPS II患者数据集。最终结果提供了伊度硫酸酯酶长期有效性和安全性的决定性证据。通过显著延长生存期并改善多系统的临床参数，伊度硫酸酯酶重新定义了亨特综合征患者的预后。这些发现强化了长期ERT的必要性，并支持其作为MPS II患者标准治疗的继续使用。

资金和ClinicalTrials.gov

亨特结果调查（HOS）由武田（原夏尔）赞助。该登记处已在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT03292887。

参考文献

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