绝经期激素治疗与上消化道癌症风险降低：大型北欧人群研究的见解

亮点

来自五个北欧国家的最新大规模证据显示，绝经期激素治疗（MHT）使用者与非使用者相比，发生食管癌和胃癌的风险降低多达30%。风险降低最显著的是联合雌激素-孕激素疗法和系统性激素制剂。这些发现支持了雌激素在上消化道（GI）致癌中的保护作用。

研究背景

上消化道癌症，包括食管腺癌（EAC）、食管鳞状细胞癌（ESCC）和胃腺癌（GAC），由于预后不良和发病率增加，特别是EAC，继续构成重大的全球健康负担。这些癌症中明显的男性优势促使研究人员调查性激素对肿瘤发生的影响。绝经后雌激素水平急剧下降，可能增加老年妇女的癌症风险。关于绝经期激素治疗与GI癌症风险的先前研究结果不一致且数据有限。

研究设计

这项全面的病例对照研究利用了北欧食管胃肿瘤研究（NordGETS）数据库，整合了丹麦、芬兰、冰岛、挪威和瑞典1994-2020年的国家处方、癌症和人口登记数据。研究包括19,518名45岁或以上被诊断为EAC、ESCC或GAC的女性和195,094名匹配对照组（1:10比例），按年龄、日历年和国家进行匹配。

MHT暴露根据每日定义剂量（DDD）分为低剂量（848 DDDs）三组，并按系统或局部（阴道）给药方式和激素类型（仅雌激素与联合雌激素-孕激素治疗）进行分层。主要结局是调整后的比值比（aORs），控制了年龄、肥胖、吸烟、饮酒、胃食管反流病、幽门螺杆菌根除以及他汀类药物或NSAIDs的使用等混杂因素。未调整社会经济因素。

关键发现

使用任何形式MHT的女性在所有研究的上消化道癌症中显示出统计学上显著的风险降低：

• 食管腺癌（EAC）： aOR分别为0.74（低剂量）、0.68（中等剂量）和0.68（高剂量），表明风险降低约26-32%。观察到了剂量依赖性的保护效应。
• 食管鳞状细胞癌（ESCC）： 各剂量组的aOR约为0.69-0.71，表现出类似的逆向关联。
• 胃腺癌（GAC）： 随着MHT剂量的增加，风险逐渐降低，从0.90（低剂量）到0.80（高剂量），显示出保护效应，但不如食管癌显著。

按激素配方分层的结果显示，联合雌激素-孕激素和系统性MHT显示出最强的保护效应。对于EAC，系统性MHT使用者的aOR为0.67，而局部阴道疗法的效果略有减弱（aOR 0.72）。同样，联合雌激素-孕激素治疗在EAC、ESCC和GAC中提供的风险降低幅度大于仅雌激素方案。

结果表明，雌激素信号通路可能通过影响上皮完整性和一氧化氮介导的平滑肌调节来调节上消化道的肿瘤发展。

专家评论

这些结果提供了迄今为止最大规模和最严格的证据，支持绝经期激素治疗与上消化道癌症风险之间的负相关关系。卡罗林斯卡研究所的维多利亚·沃科莱夫斯基博士强调，该研究的优势在于其庞大的样本量、对重要混杂因素的调整以及对激素配方和剂量的详细分析。

从生物学角度来看，雌激素可能通过增强上皮紧密连接、减少慢性黏膜炎症和调节一氧化氮合成影响平滑肌功能和黏膜血流来发挥保护作用。这些机制与流行病学观察到的绝经前女性和使用激素治疗后上消化道癌症发病率较低的现象相符。

局限性包括缺乏社会经济地位调整、潜在的残余混杂因素以及观察性设计固有的无法建立因果关系的问题。未来需要进行前瞻性研究和机制研究以确认这些发现，并指导结合激素状态的个性化预防策略。

结论

这项基于大型人群的北欧研究强有力地证明了绝经期激素治疗与食管癌和胃癌风险显著降低有关。这种效应在使用联合雌激素-孕激素系统性制剂时尤为显著，突显了雌激素信号在上消化道致癌中的潜在保护作用。这些见解加深了我们对性激素对GI癌症生物学影响的理解，并可能为有这些恶性肿瘤风险的绝经后女性提供个性化的预防策略。

临床医生应将这些发现纳入MHT风险-效益概况的更广泛背景中考虑，鼓励研究人员进一步探讨潜在的生物机制，并将这些流行病学关联转化为临床实践。

参考文献

• 沃科莱夫斯基 V. 绝经期激素治疗与食管-胃癌风险：一项北欧人群研究. 欧洲胃肠病学周（UEG Week 2025）.
• 卡马戈 MC 等. 性激素与食管腺癌：系统综述. 癌症流行病学、生物标志物与预防. 2012.
• 雷诺兹 P 等. 激素替代治疗与食管癌和胃癌风险. 美国流行病学杂志. 2007.
• 詹姆斯 PD 等. 雌激素在胃肠道肿瘤发生中的作用：临床和实验研究的见解. 前沿内分泌学（洛桑）. 2021.