较高血清Klotho水平可能保护认知功能免受年龄相关脑萎缩的影响

亮点

保护缓冲

在老年人中，较高的血清klotho水平显著减轻了脑萎缩对全球认知和执行功能的负面影响。

年龄依赖效应

klotho的神经保护作用似乎是年龄依赖性的，在61.6岁以上的个体中显著，但在较年轻的人群中不明显。

认知韧性

高klotho水平使参与者能够在脑室-脑体积比（VBR）较高（脑萎缩的标志）的情况下保持更好的认知表现。

背景：脑萎缩和认知衰退的挑战

脑萎缩是衰老过程中的不可避免部分，但其临床表现因人而异。在阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆症的背景下，脑室-脑体积比（VBR）是神经退行性变的稳健放射学标志。高VBR通常与认知衰退相关，并且是轻度认知障碍向AD痴呆转化的可靠预测指标。

然而，临床实践中经常发现结构脑健康与功能性认知表现之间的差异。一些人在磁共振成像（MRI）上表现出显著的萎缩，但仍然保持高水平的认知功能。这种现象通常被称为认知韧性，促使研究人员调查可能缓冲大脑对抗结构损失功能后果的生物因素。其中一个候选者是长寿蛋白klotho。

klotho蛋白：长寿和神经保护的中介

以希腊命运女神Clotho命名，她编织生命之线，klotho是一种多效蛋白，主要在肾脏和脑室丛中表达。可溶性α-klotho在血液和脑脊液中循环，发挥多种系统效应，包括调节氧化应激、胰岛素信号传导和离子通道活性。

在中枢神经系统中，klotho被认为通过稳定N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体和促进少突胶质细胞成熟来增强突触可塑性。先前的研究已将较高的循环klotho水平与健康老龄化人群中的更好认知表现联系起来。然而，直到最近，尚不清楚klotho是否可以具体改变年龄相关脑萎缩与认知衰退之间的已知不良关联。

研究设计和方法

为了解决这一空白，研究人员使用来自两个主要纵向队列的数据进行了横断面研究：威斯康星州阿尔茨海默病研究中心和威斯康星州阿尔茨海默病预防登记处。该研究从2009年持续到2023年，包括308名中老年人（平均年龄61.3岁；80%为女性）。值得注意的是，74%的参与者有阿尔茨海默病的家族史，这使他们面临更高的未来认知障碍风险。

研究人员采用了多模式方法：

神经影像学

MRI用于计算VBR（总脑室体积除以总脑体积×100），提供脑萎缩的定量测量。

生化分析

通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测量血清可溶性α-klotho浓度。

神经心理学测试

参与者接受了全面测试，以生成全球认知、执行功能、延迟回忆和即时学习的复合z分数。

关键发现：klotho作为认知缓冲剂

发表在《JAMA神经学》上的研究结果提供了令人信服的证据，证明klotho在调节神经退行性变方面的作用。在整个样本中，VBR与klotho水平之间存在显著的交互作用。具体而言，血清klotho水平较高的个体在全球认知和执行功能评估中表现更好，即使存在显著的脑萎缩。

当数据按年龄（61.6岁的中位数分割）分层时，最显著的发现出现了：

老年组（>61.6岁）

在老年组中，VBR×klotho的交互作用非常显著。对于这些个体，较高的循环klotho水平与以下方面的更好得分相关：

• 全球认知（P = .01；95% CI, 0.12-1.06）
• 执行功能（P = .01；95% CI, 0.19-1.24）
• 即时学习（P = .03；95% CI, 0.06-1.20）

值得注意的是，尽管VBR较高，这些参与者仍能保持认知表现，这表明klotho作为对抗衰老结构性症状的功能缓冲剂。

年轻组（≤61.6岁）

相比之下，年轻组的VBR×klotho交互作用并不显著。这表明klotho的神经保护益处可能只有在达到一定年龄相关的脆弱性或结构性下降阈值后才会变得重要。

认知领域

虽然全球认知和执行功能显示出强烈的交互作用，但延迟回忆与klotho水平没有显著关系。这表明在这一特定人群中，klotho可能在维持前额叶-执行回路方面比海马依赖的记忆存储更有影响力。

专家评论：机制见解和临床意义

klotho仅在老年人中调节VBR效应的发现对科学界特别有趣。这表明klotho可能不会阻止萎缩本身，而是增强大脑对其的补偿能力。这与“脑维护”和“认知储备”的衰老理论相一致。虽然klotho可能有助于脑维护，但在这项研究中，它的主要作用似乎是增强认知储备。

从机制角度来看，klotho增强谷氨酸受体信号传导（特别是NMDA受体的GluN2B亚单位）的能力可能解释了执行功能和学习的改善。这些过程高度依赖于突触可塑性和皮层网络中的神经传递效率。

然而，这项研究并非没有局限性。数据的横断面性质无法建立因果关系。虽然这些发现是稳健的，但需要纵向研究来确定随时间上升或下降的klotho水平是否可以预测认知衰退的轨迹。此外，样本主要是女性，并且由具有高遗传风险的AD个体组成，这可能限制了结果对更广泛人群的推广性。

结论和未来方向

Czaplicki等人的研究强调了血清klotho作为认知韧性生物标志物和治疗干预目标的潜力。如果循环klotho确实可以保护老化大脑免受萎缩的功能后果，那么通过生活方式干预、药物或基因疗法提高klotho水平的策略可能会成为预防阿尔茨海默病的新前沿。

对于临床医生来说，这些发现强调了在解读神经影像学结果时考虑生物修饰因子的重要性。MRI上可见萎缩的患者不一定注定会立即出现认知失败，如果存在其他保护因素（如高klotho水平），则情况可能有所不同。未来的研究应集中在外源性klotho给药是否可以在临床试验中复制这些保护效果。

参考文献

1. Czaplicki AM, Frahmand Driscoll I, Ma Y, 等. 血清Klotho水平、脑结构和认知表现. JAMA Neurol. 2026; doi:10.1001/jamaneurol.2025.5581.

2. Dubal DB, Yokoyama JS, Zhu L, 等. 寿命延长因子klotho增强认知. Cell Rep. 2014;7(4):1065-1076.

3. Yuan L, Zhai L, Geng J, 等. Klotho在神经系统中的作用. Clin Chim Acta. 2021;517:103-110.