亮点
- DANFLU-2是一项大型实用随机试验，为65岁及以上的成年人（包括慢性肾病[CKD]和动脉粥样硬化性心血管疾病[ASCVD]亚组）提供了高剂量与标准剂量流感疫苗（HD-IIV vs SD-IIV）的有力证据。
- 在CKD患者中，HD-IIV显著减少了流感或肺炎住院，相对于SD-IIV表现出明显的相对有效性，而非CKD个体的获益微乎其微。
- 在有和没有既往ASCVD的参与者中，疫苗对流感相关和心血管结局的相对有效性一致，HD-IIV与心肺疾病和心力衰竭住院减少有关。
- 研究结果支持在患有CKD的老年人中优先使用HD-IIV以减轻严重流感结局，并建议该人群在预防感染之外还具有心血管益处。
背景
流感感染在老年人中经常导致严重的并发症，尤其是在那些患有慢性合并症（如慢性肾病[CKD]和心血管疾病[CVD]）的人群中。CKD患者的免疫反应受损，使他们面临更高的流感相关住院和死亡风险。心血管疾病，包括动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），进一步放大了与流感感染相关的风险。常规的标准剂量灭活流感疫苗（SD-IIV）在这些易感人群中提供的保护作用有限。
高剂量灭活流感疫苗（HD-IIV）含有更高水平的血凝素抗原，旨在增强免疫原性和临床保护，但缺乏评估其在CKD和心血管亚组中有效性的具体数据。DANFLU-2试验在丹麦进行了三个流感季节（2022-2025年），评估了HD-IIV与SD-IIV在大量老年人群中的效果，并为CKD和ASCVD个体的亚组效应提供了关键见解。
主要内容
研究设计和人群
DANFLU-2是一项实用、开放标签、个体随机对照试验，在三个连续流感季节中招募了丹麦332,438名≥65岁的成年人。参与者按1:1的比例随机分配，每个季节接受HD-IIV或SD-IIV，通过公共卫生注册数据链接实现全面的结果评估。
亚组分析集中在有既往CKD（14.1%）和ASCVD（14.1%；46,825/332,438人）的参与者，定义为接种前10年内根据ICD-10代码和实验室数据确定。
结果和测量
主要结果包括因流感或肺炎住院，次要和探索性心血管（CV）结果包括因主要不良心血管事件（MACE）、心血管疾病（CVD）、心力衰竭和实验室确认的流感住院。
估计了HD-IIV与SD-IIV相比在总体队列和CKD及ASCVD亚组中的相对疫苗有效性（rVE），并关注异质性交互测试。
慢性肾病中的有效性
在CKD参与者（n=46,788）中，HD-IIV与SD-IIV相比，对流感或肺炎住院的rVE为16.9%（95% CI: 3.4%-28.5%），表明HD-IIV具有统计学上的显著优势。相反，无CKD者显示几乎为零的rVE（0.6%，95% CI: -9.6%至9.9%；P交互=0.046）。
绝对风险降低转化为CKD组中HD-IIV组住院率减少了0.29%，相当于预防一次住院所需的治疗人数（NNT）为359。
特别是因流感住院显示出更大的益处：rVE在CKD中为68.6%（95% CI: 46.7%-82.3%），而在非CKD中为30.6%（95% CI: 7.2%-48.2%）（P交互=0.0079），NNT分别为561和3,953。
值得注意的是，无论CKD状态如何，心肺疾病、心血管疾病、心力衰竭和实验室确认的流感住院减少是一致的（无显著交互作用），表明HD-IIV在老年人中具有广泛的心肺益处。
动脉粥样硬化性心血管疾病中的有效性
在有和无ASCVD的参与者中，HD-IIV对流感或肺炎住院的rVE相似（4.7% vs 6.9%；P交互=0.80），置信区间较宽，接近零，表明没有明确的差异效应。
对于流感住院，rVE稳健且相当：在ASCVD中有45.7%（95% CI, 16.7%-65.2%）vs 无ASCVD中有42.9%（95% CI, 22.1%-58.4%）（P交互=0.84）。
同样，主要不良心血管事件（MACE）结局在ASCVD状态上没有显著差异。
总体心血管结局
DANFLU-2试验对心血管结局的更广泛分析表明，HD-IIV受试者的因心肺疾病和心力衰竭住院的发生率降低。任何心血管住院的相对疫苗有效性为7.5%（95% CI: 1.5%-12.5%）。心力衰竭住院的风险降低尤为显著（rVE 19.5%；95% CI: 3.3%-33.1%）。
这些益处独立于既往心血管疾病史，表明HD-IIV在预防流感之外具有整体的心血管保护作用。
方法学考虑
试验的实用设计、大样本量和基于注册数据的结果评估显著增强了发现的有效性和普遍性。
值得注意的是，尽管试验采用开放标签设计，但结果在全国范围内的注册数据中客观测量并裁决，最小化了偏倚。多个流感季节增强了在不同病毒流行病学下的稳健性。
预设的亚组分析和交互作用的统计测试增加了对CKD状态在流感/肺炎住院方面观察到的异质性的信心。
专家评论
DANFLU-2试验填补了关于流感疫苗在患有CKD和心血管疾病的虚弱老年人中有效性的关键知识空白。CKD相关的免疫失调和感染易感性使得增强疫苗免疫原性成为当务之急。在CKD亚组中，HD-IIV表现出显著的相对和绝对获益，极大地推进了支持在这些患者中优先使用高剂量疫苗的临床证据。
ASCVD状态的无差异获益表明，疫苗剂量增加在心血管风险分层中提供同等保护，强化了当前在二级预防范式中的疫苗接种策略。
观察到的心血管结局改善，尤其是心力衰竭住院减少，与流感感染通过全身炎症和内皮功能障碍可能引发急性心血管事件的证据一致。因此，预防流感可能间接减轻心血管发病率。
局限性包括主要试验在总体流感/肺炎住院方面的中性主要结果，这缓和了对次要心血管益处的头条解读。然而，试验规模和一致的亚组效应突显了其临床相关性。
当代指南可以考虑整合这些发现，推荐为老年CKD患者优先使用HD-IIV，并加强流感疫苗接种在心血管风险缓解中的作用。
未来的研究应探讨增强HD-IIV在CKD中有效性的免疫学相关因素，并评估在目标人群中的成本效益。
结论
DANFLU-2试验的亚组分析表明，高剂量流感疫苗在患有慢性肾病的老年人中对流感和肺炎住院提供了更好的保护，相对于非CKD老年人具有显著更大的相对减少。无论基线心血管疾病状态如何，HD-IIV的心血管益处，包括心力衰竭和心肺疾病住院减少，均被观察到。这些发现支持在患有CKD的老年人中优先使用HD-IIV配方，并强调流感疫苗接种在维护心血管健康中的更广泛影响。实施这些见解可能增强预防护理策略，减少高危老年人群的季节性流感相关发病率。
参考文献
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- Johansen ND, 等. 高剂量与标准剂量流感疫苗在老年人中的心血管结局：DANFLU-2随机临床试验的预设次要分析. JAMA Cardiol. 2025;10(11):1186-1194. doi:10.1001/jamacardio.2025.3460. PMID: 40884442.