亮点
帕特利单抗德鲁克替康（HER3-DXd），一种新型HER3导向的抗体药物偶联物，在多中心II期TUXEDO-3试验中，对接受过多次治疗的活动性脑转移转移性乳腺癌患者表现出24%的颅内反应。治疗总体上耐受良好，不良事件可管理。
研究背景
脑转移是转移性乳腺癌中常见的严重并发症，由于缺乏有效的具有中枢神经系统（CNS）活性的系统治疗，这构成了重大的临床挑战。HER3是人类表皮生长因子受体家族的一员，常在乳腺癌的CNS转移中过表达，成为潜在的治疗靶点。帕特利单抗德鲁克替康（HER3-DXd）是一种实验性的抗体药物偶联物，选择性地靶向HER3，向肿瘤细胞递送细胞毒性有效载荷，同时可能避免正常组织的损伤。本研究旨在评估HER3-DXd在新诊断或进展性脑转移乳腺癌患者中的疗效和安全性，这些患者的治疗选择仍然有限。
研究设计
TUXEDO-3试验是一项在西班牙和奥地利六个地点进行的多中心、单臂、开放标签、II期临床研究。该队列纳入了18岁及以上、经组织学确诊的乳腺癌患者，且经影像学确认存在转移性疾病，包括新诊断或局部治疗后进展的脑转移。入组标准要求至少有一个可测量的脑病变≥10 mm，并且东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0至2。患者每三周静脉注射一次HER3-DXd，剂量为5.6 mg/kg。主要终点是根据神经肿瘤学脑转移反应评估（RANO-BM）标准评估的颅内反应率，预设阈值为≥15%，以证明临床活性。次要终点包括安全性和耐受性。该试验已在ClinicalTrials.gov（NCT05865990）和欧洲联盟临床试验注册（2023-503251-10-00）注册。
关键发现
从2023年12月12日至2024年7月8日，共招募了21名可评估的女性患者，代表了多种乳腺癌亚型：管腔型（n=5）、HER2阳性（n=9）和三阴性（n=7）。其中71%为白人，六名患者的种族数据不可用。中位既往系统治疗线数为四次，表明这是一个经过多次治疗的人群。中位治疗持续时间为三个月，中位随访时间约为五个月。
主要终点已达到，总颅内反应率为23.8%（21例患者中的5例；95% CI，8.2–47.1），超过了预设的活性阈值，并在各种乳腺癌亚型中观察到。这一反应率值得注意，因为入组的患者在接受局部干预后仍有进展或未治疗的脑转移。
不良事件总体上可管理。最常见的3级或更高级别的毒性包括中性粒细胞减少（14%）、腹泻（10%）、乏力（5%）和呕吐（5%）。29%的患者报告了严重不良事件，其中包括一例与研究药物相关的2级肺炎。重要的是，没有发生与治疗相关的死亡。
专家评论
TUXEDO-3试验提供了令人鼓舞的证据，表明使用强效抗体药物偶联物靶向HER3可以在一个治疗选择有限的具有挑战性的患者群体中实现有意义的颅内肿瘤控制。纳入多种乳腺癌亚型强调了HER3-DXd的潜在广泛适用性。虽然单臂设计限制了直接比较，但观察到的反应率超过了类似情况下的历史结果。
值得注意的是，可管理的安全性特征，特别是低发病率的严重肺炎和无治疗相关死亡，表明其风险收益比有利。未来的随机试验可以进一步明确HER3-DXd的作用及其与其他系统或局部疗法的联合使用。
机制上，通过直接向脑转移中的HER3表达细胞递送细胞毒性剂，HER3-DXd可能克服许多系统治疗的血脑屏障限制。这支持其在CNS活性治疗策略中的合理性。
结论
帕特利单抗德鲁克替康（HER3-DXd）作为转移性乳腺癌患者活动性脑转移的新治疗选择，展示了跨亚型的颅内活性和可管理的安全性，在II期TUXEDO-3试验中显示出前景。这些发现解决了乳腺癌中有效CNS定向系统治疗的重要未满足需求。在更大规模、对照研究中进一步评估其临床效用并优化其在治疗范式中的整合将是关键。
资金和试验注册
本研究由第一三共和默沙东资助。临床试验注册标识符：ClinicalTrials.gov NCT05865990，欧洲联盟临床试验注册 2023-503251-10-00。
参考文献
Bartsch R, Marhold M, Garde-Noguera J, 等. 帕特利单抗德鲁克替康（HER3-DXd）在活动性脑转移乳腺癌患者中的应用（TUXEDO-3）：一项多中心、单臂、II期试验。Lancet Oncol. 2025年11月；26(11):1467-1478. doi:10.1016/S1470-2045(25)00470-X. PMID: 41167215。