HER2 阳性胃癌的空间分析揭示了对曲妥珠单抗和 T-DxD 获得性耐药的多种可靶向机制

亮点

– 患者匹配的 HER2 阳性胃癌的空间解析转录组学揭示了对曲妥珠单抗和曲妥珠单抗-德鲁替康（T-DxD）获得性耐药的多种不同机制。

– 约三分之一的曲妥珠单抗耐药肿瘤显示上皮-间质转化（EMT）并伴随 PD-L1 和 CCL2 上调；另有三分之一的肿瘤表现出内质网相关降解（ERAD）程序的激活（包括 GOLM1）。

– 曲妥珠单抗耐药肿瘤中 CLDN18.2 表达增加，突显了一个新兴的治疗靶点；T-DxD 耐药与 HLA 丢失和氧化磷酸化通路上调有关。

背景

人类表皮生长因子受体 2 (HER2, 由 ERBB2 编码) 的扩增或过表达存在于大约 15-20% 的胃癌和胃食管交界处腺癌中，并且可以识别可能受益于 HER2 定向治疗的患者。标志性的 ToGA 试验确立了曲妥珠单抗联合化疗在 HER2 阳性晚期胃癌中的改善结局，但治疗耐药——无论是原发性还是获得性——是常见的。抗体药物偶联物（ADC）如曲妥珠单抗-德鲁替康（T-DxD）扩展了 HER2 阳性肿瘤患者的治疗选择，但最终会出现耐药。

胃癌中 HER2 表达的异质性是公认的挑战，这使得诊断、治疗选择和反应的持久性复杂化。空间解析分子工具能够原位分析肿瘤细胞及其微环境，并识别出在整体分析中会被掩盖的局部耐药程序。

研究设计

Sheng 及其同事应用 GeoMx 数字空间谱型（DSP）技术对 30 例胃癌的超过 1,500 个感兴趣区域（ROIs）进行了分析，其中包括 15 例接受曲妥珠单抗治疗后又接受 T-DxD 治疗的 HER2 阳性肿瘤患者。该研究的关键特征是对治疗前和治疗后获得性耐药的患者匹配样本进行分析，从而直接比较与治疗逃逸相关的分子变化。

空间转录组学发现通过正交方法（包括免疫组织化学（IHC））和独立队列、患者来源的异种移植模型和类器官模型进行了验证。研究人员重点关注肿瘤细胞程序和肿瘤微环境（TME）特征，包括免疫标志物和代谢通路，以定义不同的耐药表型。

主要发现

1) HER2+ 胃癌中的 PD-L1 表达和免疫微环境

HER2 阳性胃肿瘤通常在空间肿瘤微环境中显示 PD-L1 表达。空间映射将 PD-L1 定位到离散的肿瘤和基质区域，表明可能影响 HER2 靶向治疗反应的免疫抑制生态位，以及在选定亚群中联合 HER2 阻断和免疫检查点抑制的合理性。

2) 曲妥珠单抗耐药肿瘤中的 CLDN18.2 富集

曲妥珠单抗耐药样本中 CLDN18.2 表达增加。Claudin 18.2 是一种紧密连接蛋白，是胃癌中的一种新兴治疗靶点；针对 CLDN18.2 的多种药物（包括单克隆抗体和细胞疗法）正在临床开发中。曲妥珠单抗失败后的 CLDN18.2 富集提出了克服耐药的顺序或组合靶向策略的可能性。

3) 不同的曲妥珠单抗耐药程序：EMT 和 ERAD 激活

通过患者匹配分析，研究人员在曲妥珠单抗耐药肿瘤中确定了两种主要的、互斥的耐药程序：

• EMT 相关耐药（约三分之一病例）：肿瘤向间质表型转变，并显示 PD-L1 和趋化因子 CCL2 上调。EMT 与上皮标记物表达减少（包括 HER2 表面密度可能降低）有关，可能导致治疗逃逸、侵袭性增强和免疫逃避。
• ERAD 通路激活（约三分之一病例）：肿瘤激活内质网相关降解程序，包括 GOLM1 基因上调。ERAD 激活提示蛋白质处理和运输改变，可能会减少细胞表面的有效 HER2 呈现，或以其他方式影响抗体结合或内化。

这些不同的程序在肿瘤内部呈空间异质性，表现为患者特定的逃逸途径，而不是所有肿瘤中占主导地位的单一机制。

4) 与 T-DxD 耐药相关的机制

在对 T-DxD 发生耐药的患者样本中，研究观察到 HLA 表达丢失和氧化磷酸化（OXPHOS）通路活性增加。HLA 丢失可能损害抗原呈递和细胞毒性 T 细胞识别，从而削弱 ADC 效应（包括旁观者免疫效应）。OXPHOS 上调提示代谢重编程可能是 T-DxD 耐药的潜在轴。

5) 验证和转化意义

关键的空间转录组学观察结果通过 IHC 和独立实验模型（患者来源的异种移植模型和类器官模型）得到了验证，支持了生物学合理性。这些发现强调，在患者之间和患者内部可能存在多种潜在可靶向的耐药机制，空间谱型分析可以揭示针对肿瘤和微环境变化的个性化治疗。

专家评论和临床意义

这些观察结果有几个直接的转化意义：

• 进展时的再活检和空间谱型分析：由于耐药机制具有异质性和空间定位，单次整体活检可能会错过可操作的特征。重复采样和空间信息检测可以帮助选择后续的靶向治疗（例如，对于 CLDN18.2 富集的肿瘤使用 CLDN18.2 靶向药物，对于 PD-L1/EMT 丰富的生态位使用免疫治疗）。
• 合理的联合策略：EMT/PD-L1 亚群提示可能从 HER2 阻断与免疫检查点抑制剂的联合治疗中获益，特别是如果肿瘤显示出适应性 PD-L1 上调。相反，ERAD 激活指向非免疫机制（蛋白质处理改变），可以探索恢复 HER2 运输或靶向 ER 应激/蛋白质稳态通路的策略。
• 针对新出现的抗原：曲妥珠单抗后 CLDN18.2 上调提示在选定患者中顺序或联合使用 CLDN18.2 靶向治疗（单克隆抗体、ADC、CAR-T）。这强调了需要动态生物标志物检测，而不仅仅是依赖于治疗前的特征。
• T-DxD 耐药和免疫逃避/代谢：HLA 丢失表明与 ADC 效应部分依赖于免疫机制相关的免疫逃逸。代谢重编程（OXPHOS 增加）提供了测试代谢抑制剂与 ADC 在耐药性疾病中的机会。

总体而言，这些发现支持更细致的、生物标志物指导的 HER2 阳性胃癌临床试验，这些试验整合了空间、时间和功能读数。

局限性和考虑事项

尽管该研究利用了一种强大的空间技术并包括了匹配的治疗前/后样本，但仍需注意几个局限性：

• 样本量和普遍性：队列规模较小（30 个肿瘤，15 个 HER2 阳性有纵向采样）。在更大、多中心的队列中进行验证将有助于确定每种耐药程序的流行率和预后相关性。
• 相关性质：尽管在模型系统中进行了验证，许多关联仍然具有相关性。需要功能研究来因果地将识别的程序与药物耐药联系起来，并测试治疗补救措施。
• 采样偏差和肿瘤内异质性：空间映射减轻了但不能消除采样 ROI 可能无法捕获患者内耐药机制全部多样性的风险，尤其是在转移性疾病中。

结论

患者匹配的 HER2 阳性胃癌的空间转录组学分析表明，对曲妥珠单抗和 T-DxD 的获得性耐药不是单一的，而是通过多种往往互斥的程序发生的，包括伴有免疫激活的上皮-间质转化（EMT）、内质网相关降解（ERAD）通路上调、CLDN18.2 富集、HLA 丢失和代谢重编程。这些不同的模式提示了预防或克服耐药的靶向、生物学驱动策略：在选定的 EMT/PD-L1 阳性肿瘤中联合 HER2 阻断与免疫检查点抑制剂，在 CLDN18.2 富集时利用 CLDN18.2 靶向药物，以及探索调节 ERAD 或肿瘤代谢的方法。

结合重复活检和空间解析生物标志物检测的前瞻性临床试验对于将这些见解转化为 HER2 阳性胃癌患者的更好结局至关重要。

资金和临床试验注册号

有关详细的资金来源和试验注册信息，请参阅原始出版物：Sheng T 等. Gut. 2025 年 10 月 30 日：gutjnl-2024-334667。所描述的研究是一项临床标本的转化组织谱型调查；任何相关的临床试验或资金致谢均列在主要手稿中。

参考文献

1. Sheng T, Sundar R, Srivastava S, 等. 患者匹配的 HER2 阳性胃癌的空间谱型分析揭示了对靶向治疗的耐药机制. Gut. 2025 年 10 月 30 日：gutjnl-2024-334667. doi: 10.1136/gutjnl-2024-334667. PMID: 41167802.

2. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, 等. 曲妥珠单抗联合化疗用于 HER2 阳性晚期胃癌或胃食管交界处癌症（ToGA）：一项 III 期、开放标签、随机对照试验. N Engl J Med. 2010;363(16):1278–1288. doi:10.1056/NEJMoa0910383.

3. The Cancer Genome Atlas Research Network. 胃腺癌的综合分子特征. Nature. 2014;513(7517):202–209. doi:10.1038/nature13480.

对临床医生和研究人员的建议下一步

– 在 HER2 定向治疗进展时考虑再活检和扩展分子检测，特别是在考虑后续靶向或免疫治疗时。

– 设计临床试验，根据空间解析的耐药程序（EMT/PD-L1、ERAD、CLDN18.2 富集、HLA/免疫丢失、代谢变化）对患者进行分层，并测试合理的联合方案（HER2 阻断 + PD-1/PD-L1 抑制剂、CLDN18.2 药物、蛋白质稳态或代谢调节剂）。

– 投资功能研究，验证 ERAD 激活和 OXPHOS 上调在耐药中的因果作用，并确定药理学易感性。

– 将空间转录组学和蛋白质组学技术整合到前瞻性研究中，以捕捉靶向治疗过程中肿瘤生态系统的变化。