亮点
- HEC88473 是一种双 GLP-1/FGF21 激动剂，在 MASLD 合并 T2DM 患者中显著减少了通过 MRI-PDFF 测量的肝脂肪。
- 该治疗在 5 周内显著改善了血糖控制，表现为 HbA1c 显著下降和脂质代谢的有利影响。
- 该药物表现出良好的安全性，主要不良事件为轻至中度的胃肠道反应。
研究背景与疾病负担
代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD），以前常归类为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是与肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征相关的重大健康挑战。MASLD 影响全球相当一部分人口，并且经常与 2 型糖尿病（T2DM）共存，增加了心血管和肝脏并发症的风险。目前，针对这一患者群体的肝脂肪变性的特异性治疗方法仍然有限。
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂已作为血糖控制和体重管理的有效药物出现，对肝脂肪也有额外益处。成纤维细胞生长因子 21（FGF21）在调节脂质代谢和葡萄糖稳态中也发挥关键作用。结合 GLP-1 和 FGF21 受体激活的双激动剂方法代表了一种新的治疗策略，旨在解决 MASLD 和 T2DM 中重叠的病理生理机制。
研究设计
这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多剂量递增的 Ib/IIa 期临床试验，评估新型 GLP-1/FGF21 双激动剂 HEC88473。共纳入 60 名被诊断为 MASLD 和 T2DM 的成年患者，并以 10:2 的比例随机分配接受 HEC88473 或安慰剂。五个给药组每周接受一次皮下注射 HEC88473，剂量分别为 5.1、15.3、30.6、45.9 或 68.0 mg，持续 5 周。
主要终点包括安全性和耐受性评估，关键药效学终点包括通过磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测量的肝脂肪含量变化、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹和餐后血糖水平以及脂质谱参数的变化。
主要发现
经过 5 周的治疗，HEC88473 表现出显著的剂量依赖性肝脂肪含量减少。30.6 mg 组的相对平均减少量最大，为 -47.21%（p = 0.0143），而安慰剂组的减少量为 -15.05%。重要的是，基线肝脂肪分数超过 8% 的患者中，超过 30% 的相对脂肪减少频率更高，突显了其潜在的临床意义。
HEC88473 显著改善了血糖控制，如 HbA1c 水平的降低所示。最高剂量组（68.0 mg）的平均 HbA1c 下降幅度最大，为 -1.10%，而安慰剂组的下降幅度仅为 -0.31%。相应地，所有活性治疗组的空腹和餐后血糖水平均有有利影响。
脂质代谢标志物在治疗期间也显示出改善，表明更广泛的代谢益处。这些变化共同支持 HEC88473 在减轻代谢综合征多个特征方面的有效性。
安全性评估显示 HEC88473 总体上耐受性良好。大多数不良事件的严重程度为轻至中度，最常见的不良事件为胃肠道疾病，如恶心和腹泻，报告率为 48.3%。未报告与治疗相关的严重不良事件。
专家评论
该试验提供了令人信服的概念验证证据，支持针对 GLP-1 和 FGF21 的双激动剂方法，适用于同时患有 MASLD 和 T2DM 的患者。通过同时调节葡萄糖和脂质代谢途径，HEC88473 解决了代谢综合征的多因素性质。
尽管研究的短期性和相对较小的样本量限制了对长期安全性和有效性的最终结论，但仅 5 周内肝脂肪变性的显著减少和血糖的显著改善具有临床前景。需要更大规模、更长期的研究来评估对肝组织学、心血管结局和安全性特征的持续影响。
此外，新兴的临床指南越来越认识到 MASLD 是一种系统性代谢紊乱，需要综合治疗策略。HEC88473 所体现的双激动剂概念与这一不断发展的临床范式非常契合。
结论
HEC88473 的 Ib/IIa 期试验表明，GLP-1/FGF21 双激动剂是代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）合并 2 型糖尿病患者的有前途的新药选择。5 周的治疗显著减少了肝脂肪积累，显著改善了血糖控制和脂质代谢，且具有可接受的安全性。
这些发现为开发针对 MASLD 和 T2DM 交织代谢异常的双激动剂疗法提供了令人鼓舞的基础，解决了迫切的未满足需求。未来的 IIb 期和 III 期试验对于确认长期临床益处、阐明机制和确定最有可能从 HEC88473 治疗中受益的患者群体至关重要。
参考文献
Xiang L, Wang G, Zhuang Y, Luo L, Yan J, Zhang H, Li X, Xie C, He Q, Peng Y, Chen H, Li Q, Li X, Guo L, Lv G, Ding Y. GLP-1/FGF21 双激动剂 HEC88473 在 MASLD 和 T2DM 中的安全性和有效性：一项随机、双盲、安慰剂对照研究。J Hepatol. 2025 年 6 月；82(6):967-978. doi: 10.1016/j.jhep.2024.12.006. Epub 2024 年 12 月 19 日。PMID: 39709140.