依沃西单抗在一线晚期鳞状NSCLC中头对头击败PD-1：HARMONi-6结果重新定义了这一难治性适应症

亮点

– HARMONi-6（ESMO总统专题讨论会）显示，依沃西单抗（PD-1/VEGF双特异性）+紫杉醇/卡铂经独立放射学审查委员会（IRRC）评估的中位无进展生存期（mPFS）为11.1个月，而替雷利珠单抗+化疗为6.9个月（HR 0.60；P<0.0001）。

– 客观缓解率（ORR）为76% vs 54%；中位缓解持续时间（DoR）为11.2个月 vs 8.4个月。无论PD-L1状态如何，均观察到获益。

– 安全性特征与PD-1+化疗相当；≥3级出血发生率低（1.9%）。中国监管机构正在进行优先审评。

背景和未满足的需求

鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）仍然是治疗上具有挑战性的亚型。可操作的驱动突变较为罕见（<5%），限制了靶向治疗的选择。主要肿瘤位置为中央，常伴有空洞形成和血管包裹，这些条件增加了抗血管生成药物的出血风险，并在历史上排除了许多患者参加试验。PD-1抑制剂联合含铂双药化疗成为标准的一线治疗选择，但中位无进展生存期（mPFS）已停滞在6-7个月左右，且PD-L1阴性患者往往获益有限。老年患者、有咯血史或心血管合并症的患者在临床试验中经常代表性不足，导致在现实人群中耐受性的不确定性。

研究设计——HARMONi-6概述

HARMONi-6是一项随机、头对头、III期试验，比较依沃西单抗联合紫杉醇/卡铂与替雷利珠单抗（一种PD-1单克隆抗体）加相同化疗方案在未经治疗的晚期或转移性sq-NSCLC患者中的疗效（主要终点：IRRC评估的PFS）。该试验有意纳入具有临床代表性的患者群体，其中中央肿瘤（63%）、空洞（8.8%）、主要血管包裹（17.5%）和既往咯血（30%）的比例较高。关键疗效结局包括中位无进展生存期（mPFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）以及按PD-L1表达进行的亚组分析；安全性结局包括≥3级不良事件（AEs）和出血事件。

主要结果

无进展生存期

依沃西单抗+化疗组的中位无进展生存期为11.1个月，而替雷利珠单抗+化疗组为6.9个月（风险比[HR] 0.60；P<0.0001），表明由IRRC评估的进展或死亡风险相对降低了40%。该结果在统计学上稳健且在临床上有意义，尤其是在增量PFS获益难以实现的情况下。

响应和持久性

依沃西单抗组的客观缓解率为76%，而替雷利珠单抗+化疗组为54%。中位缓解持续时间为11.2个月 vs 8.4个月，这不仅表明响应更频繁，还表明许多患者的肿瘤控制更深、更持久。

PD-L1亚组

预先计划的亚组分析显示，无论PD-L1表达如何，均有获益：PD-L1 ≥1%的HR为0.66，PD-L1 <1%的HR为0.55。这些数据支持在需要立即治疗决策的临床情景中，在不等待PD-L1检测结果的情况下启动基于伊沃涅西单抗的治疗。

安全性

≥3级治疗相关AEs在依沃西单抗组的发生率为63.9%，而替雷利珠单抗+化疗组为54.3%——符合免疫治疗加化疗方案的预期范围。重要的是，临床显著出血（≥3级）发生率较低（1.9% vs 0.8%），尽管试验纳入了有中央肿瘤和既往咯血史的患者，但未报告因治疗引起的致命性咯血。研究者指出，依沃西单抗的Fc工程设计旨在减少Fcγ受体结合和血小板/内皮过度激活，可能有助于其良好的出血特征。

机制原理：为什么选择单分子双特异性抗体？

依沃西单抗是一种四价双特异性抗体，设计用于同时结合PD-1（从而阻断PD-1/PD-L1/PD-L2免疫检查点）和VEGF/VEGFR2通路（抗血管生成）。生物学原理有三方面：（1）免疫激活——通过PD-1阻断增强T细胞再活化；（2）血管正常化——调节异常肿瘤血管以改善化疗和免疫细胞输送并减少髓系来源抑制细胞浸润；（3）安全性优化——通过工程设计使Fc“沉默”以减少不良血小板-内皮激活和出血风险。据报道，依沃西单抗在临床前模型中表现出优于单独PD-1抑制剂+贝伐珠单抗组合的抗肿瘤活性，且毒性谱类似于PD-1单药治疗，为临床发现提供了合理的生物学基础。

临床和转化意义

HARMONi-6的结果值得注意，原因有几点：它们证明了一种单一双特异性药物在与相同化疗方案联合使用时可以优于已建立的PD-1抗体。PFS获益的幅度、更高的ORR和更长的DoR表明疾病控制得到改善，这可能会转化为生活质量的提升甚至总生存期（OS）的延长，尽管OS数据尚未报告或仍不成熟。PD-L1各亚组的效果简化了早期治疗决策，可能会扩大对不受生物标志物状态影响的患者的获益。

单分子策略的操作优势包括与单独给药相比简化了物流，潜在的药代动力学优势以及可能更低的制造或分发复杂性。然而，对于支付方和准入的影响将取决于与现有组合疗法的价格和卫生经济学评估。

局限性和待解决的问题

需要考虑的关键局限性包括：

• OS数据尚不成熟，仍是评估长期临床获益的决定性终点。没有OS数据，PFS和响应的变化可能无法预测生存或治愈。
• 尽管HARMONi-6纳入了许多具有高风险特征（中央肿瘤、空洞、既往咯血）的患者，但与所有合并症的真实世界患者相比，试验参与者仍然是一个被选择的人群；需要更广泛的安全性和耐受性数据。
• 跨试验比较存在缺陷。与替雷利珠单抗+化疗的头对头设计是一个优点，但全球通用性——跨地区、种族和医疗保健环境——将需要来自正在进行的全球研究（例如，HARMONi-3，NCT05899608）和更长时间随访的数据。
• 除PD-L1外的生物标志物相关性（肿瘤突变负荷、免疫基因特征、血管生成标志物）未在主要报告中详细说明；预测标志物将有助于细化患者选择和成本效益。

监管和开发背景

依沃西单抗迅速推进了研发进程。HARMONi-A试验支持了依沃西单抗+化疗在EGFR-TKI失败的非鳞状NSCLC中的批准（2024年5月接受）。HARMONi-2报告了依沃西单抗单药治疗在PD-L1阳性NSCLC中的优越性，并发表在《柳叶刀》（2025年）。HARMONi-6为PD-L1各层的鳞状组织学增添了证据。补充新药申请（sNDA）已被中国药品审评中心（CDE）接受进行优先审评，预计2026年第一季度作出决定。全球III期试验（HARMONi-3和HARMONi-7）正在进行中，以提供更广泛的OS、安全性和生物标志物数据，以支持潜在的全球注册和指南纳入。

专家观点和实践考虑

对于治疗晚期sq-NSCLC的临床医生而言，HARMONi-6提示了一种新的标准，将免疫检查点阻断和抗血管生成整合在一个单一药物中。如果监管批准和长期结果证实了报告的PFS和响应获益，且没有不可接受的毒性，基于依沃西单抗的方案对于有中央肿瘤或既往咯血史的患者可能特别有吸引力，这些患者的历史担忧限制了抗VEGF策略的使用。

在OS和成熟的安全性数据可用之前，临床医生应权衡个体患者的因素、合并症和当地监管指导。参与正在进行的临床试验和真实世界观察研究对于定义长期结果、罕见毒性反应和亚组效应（老年人、表现状态差、活动性心血管疾病）至关重要。

结论

HARMONi-6提供了令人信服的III期证据，证明依沃西单抗（PD-1/VEGF双特异性抗体）联合紫杉醇/卡铂在一线晚期sq-NSCLC中显著改善了PFS、ORR和DoR，与PD-1抗体（替雷利珠单抗）加相同化疗相比，同时保持了可管理的安全性和低主要出血率。这些数据标志着在应用单分子双途径抑制治疗难治性亚型方面迈出的重要一步，并为正在进行的全球研究和监管审查提供了依据，这些研究和审查将决定依沃西单抗是否成为新的治疗标准。

资金来源和ClinicalTrials.gov

主要试验的资金和支持细节已在《柳叶刀》出版物中报告。正在进行的试验包括HARMONi-3（NCT05899608）和HARMONi-7；赞助商报告的监管文件包括在中国进行的一线sq-NSCLC优先sNDA审查。

参考文献

1. Ahn MJ, Lu S, Chen J, et al. Ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy in first-line advanced squamous NSCLC: the phase 3 HARMONi-6 study. Lancet. 2025 Oct 19. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00601-3 .

2. Xiong A, Wang L, Chen J, et al. Ivonescimab versus pembrolizumab for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer (HARMONi-2): a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2025;405(10481):839-849. PMID: 40057343 IF: 88.5 Q1 B1.