亮点
– 通过对1204名儿童使用广义可加模型（GAMLSS），生成了特定于阿拉吉尔综合征的年龄别体重和年龄别身高曲线，与美国CDC图表存在显著差异。
– 根据ALGS特定图表估计的成年男性中位身高约为171.5厘米，低于CDC曲线的176厘米；女性中位身高约为156.5厘米，低于CDC曲线的163厘米。
– ASSERT III期随机试验发现，奥德维西巴特（120 μg/kg/天）在24周内显著改善了护理人员报告的瘙痒症状并减少了血清胆汁酸水平，且安全性可控。
背景和临床需求
阿拉吉尔综合征（ALGS）是一种常染色体显性多系统疾病，最常见原因是JAG1基因或较少见的NOTCH2基因的致病变异。其表型包括肝内胆管稀少伴慢性胆汁淤积、特征性心脏缺陷、椎体异常、眼部表现和面部畸形。ALGS中的胆汁淤积通常始于婴儿期，与脂溶性维生素缺乏、生长迟缓、严重瘙痒以及部分患者进展至终末期肝病需要移植有关。
常规临床护理通常依赖于标准生长参考，如CDC或WHO图表来评估营养和生长迟缓。对于影响线性生长和体重轨迹的罕见综合征性疾病，使用标准图表可能会误分类营养状态，并影响高风险决策，如肝移植时机的选择。此外，瘙痒和升高的血清胆汁酸是ALGS的主要致病因素；有效的靶向医疗疗法可以减少胆汁酸和瘙痒，改变管理和可能的营养状态。
研究设计
特定疾病的生长曲线（GALA研究）
这项国际多中心病例系列研究利用了全球阿拉吉尔联盟（GALA）在2018年5月14日至2023年3月20日间收集的数据。生长曲线构建的纳入标准为足月出生（1997年1月1日至2019年8月31日）且经临床和/或遗传学确诊为ALGS的儿童，且具有原生肝脏。有早产记录的儿童被排除在图表开发之外。分析方法使用广义可加模型（GAMLSS）来推导男孩和女孩的年龄别体重和年龄别身高的百分位数曲线，并与美国CDC生长曲线进行比较，以说明生长模式的差异。
ASSERT：奥德维西巴特的随机试验
ASSERT是一项III期、双盲、随机、安慰剂对照试验，在10个国家的21个中心进行。符合条件的患者需有遗传学确诊的ALGS、显著的瘙痒症状和升高的血清胆汁酸水平。参与者按2:1的比例随机分配至口服奥德维西巴特120 μg/kg/天或安慰剂组，为期24周，按年龄分层（<10岁 vs ≥10至<18岁）。主要疗效终点是从基线到第21-24周护理人员报告的抓挠评分（PRUCISION仪器，0-4分）的变化。预设的关键次要终点是在第20周和第24周平均血清胆汁酸浓度的变化。分析包括所有接受至少一剂研究药物的患者（全分析集）。
关键发现
生长曲线——队列和结果
生长曲线分析包括来自1204名儿童的体重队列数据（695名男孩；9855次体重观察）和1106名儿童的身高队列数据（635名男孩；8464次身高观察）。中位孕周为38周。大多数儿童（约82%）有新生儿胆汁淤积史；约四分之一的儿童在随访期间接受了肝移植（体重队列为25.4%，身高队列为25.9%）；队列中的死亡率为7.8%-8.1%。
男孩的中位出生体重为2.8千克（四分位距2.5-3.0），女孩为2.6千克（四分位距2.4-2.9）；男孩的中位出生身长为48.0厘米（四分位距46.0-50.0），女孩为47.0厘米（四分位距45.0-49.0）。根据ALGS特定曲线推导出的男孩和女孩的年龄别体重和年龄别身高的百分位数曲线在整个儿童期与CDC图表存在显著差异。在ALGS特定曲线上，18岁时第50百分位的估计身高为男孩171.5厘米，女孩156.5厘米，而CDC图表分别为176厘米和163厘米——这表明线性生长存在系统性的下降趋势。
临床意义：使用特定疾病的图表可能会改变营养分类、干预时机（热量补充、肠内喂养）以及用于优先考虑儿童肝移植的评估。标准图表相对于ALGS特定参考可能会高估失败，因此可能会不恰当地触发评估/干预，或者相反地掩盖病理生长，如果未考虑综合征特定的基线。
ASSERT——疗效和安全性结果
共有52名患者被随机分配（35名奥德维西巴特组，17名安慰剂组）；中位年龄为5.5岁，性别分布均衡。基线时护理人员报告的抓挠评分较高（奥德维西巴特组为2.8，安慰剂组为3.0）。
在第21-24周，奥德维西巴特组的平均抓挠评分降至1.1（标准差0.9），而安慰剂组为2.2（标准差1.0）。从基线到第21-24周的最小二乘均值变化为奥德维西巴特组−1.7（95%置信区间−2.0至−1.3），安慰剂组−0.8（95%置信区间−1.3至−0.3）；两组之间的最小二乘均值变化差异为−0.9（95%置信区间−1.4至−0.3），p=0.0024——这是护理人员报告的瘙痒症状的临床上有意义的改善。
对于血清胆汁酸，基线时的平均浓度较高（奥德维西巴特组约为237 μmol/L，安慰剂组为246 μmol/L）。在第20周和第24周的平均浓度分别降至149 μmol/L（奥德维西巴特组）和271 μmol/L（安慰剂组）。最小二乘均值变化差异为−113 μmol/L（95%置信区间−179至−47），p=0.0012，表明该药物的机制具有强大的生化效应。
安全性：奥德维西巴特组最常见的治疗出现不良事件为腹泻（29% vs 安慰剂组6%）；发热率相似。7名患者经历了严重不良事件（奥德维西巴特组5名，安慰剂组2名）；没有患者因不良事件停药，24周随机期内无死亡病例。总体安全性在儿科人群中可管理。
解释和临床意义
这两项研究共同解决了ALGS护理中的两个互补需求：准确的生长评估和非手术症状控制。特定疾病的生长曲线提供了定制的参考数据，可以精炼营养评估、指导肠内支持的时机，并为移植候选人的评估提供信息。由于ALGS具有特征性的线性生长减弱模式，移植中心和儿科肝病项目应考虑将特定疾病的参考数据整合到工作流程中，以减少误分类并支持共同决策。
ASSERT研究表明，通过奥德维西巴特抑制回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）可以减少胆汁酸的肠肝循环，降低血清胆汁酸水平，并在24周内显著减轻护理人员报告的瘙痒症状。对于因瘙痒导致睡眠中断、摄入量减少和生活质量受损的ALGS儿童，奥德维西巴特可能提供一种非手术的治疗选择，补充营养和支持护理，并可能通过减少瘙痒相关的喂养障碍间接改善生长轨迹。
局限性和进一步研究领域
生长曲线的局限性包括队列组成和普适性：尽管对于罕见疾病而言规模较大，但GALA队列反映了国际转诊模式，可能会低估或高估特定种族群体、社会经济阶层或严重表型。图表是使用足月出生儿童的数据开发的，对于早产儿的适用性有限。干预措施（医疗治疗、移植）对生长轨迹的纵向影响需要前瞻性评估。
ASSERT的优势包括随机、双盲设计和临床上相关的终点，但试验规模相对较小（n=52），持续时间为24周。需要更长时间的随访（如ASSERT-EXT和其他扩展研究）来评估长期疗效、生长和营养结局、进展至移植的影响以及罕见的安全事件。血清胆汁酸和瘙痒的减少是否能改善生长、提高生活质量和延迟移植需求仍有待确定。
专家评论
这些进展是相辅相成的：特定疾病的生长曲线为临床医生提供了一个更现实的基线，用以衡量对干预措施的反应，而奥德维西巴特则提供了一种针对性的工具，以解决可能干扰摄入和睡眠的症状（瘙痒）。多学科团队——儿科肝病学、营养学、移植外科和遗传学——应将这些数据整合到患者的咨询和管理计划中。登记研究和前瞻性研究将药物使用、生化反应、瘙痒评分和纵向生长联系起来，有助于确定医疗胆汁酸减少是否能改变ALGS的长期结局。
结论
特定疾病的生长曲线和ASSERT随机试验共同推进了阿拉吉尔综合征儿童的护理。特定疾病的生长参考将提高营养评估的准确性，并有助于决定移植候选资格。奥德维西巴特为ALGS儿童提供了一种基于证据的医疗疗法，可以减少瘙痒和血清胆汁酸，且短期安全性可接受。未来的工作应评估改善症状控制是否能带来更好的生长、延迟移植和改善长期健康。
资金来源和试验注册
ASSERT由Ipsen公司旗下的Albireo Pharma资助。ASSERT试验已在ClinicalTrials.gov（NCT04674761）和EudraCT（2020-004011-28）注册。生长曲线工作使用了国际全球阿拉吉尔联盟（GALA）研究的数据。
参考文献
1. Huysentruyt K, Vandriel SM, Roelants M, 等; 全球阿拉吉尔联盟（GALA）研究组. 阿拉吉尔综合征儿童的特定疾病生长曲线. JAMA Netw Open. 2025 Nov 3;8(11):e2545294. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.45294. PMID: 41284294; PMCID: PMC12645329.
2. Ovchinsky N, Aumar M, Baker A, 等. 奥德维西巴特在阿拉吉尔综合征患者中的疗效和安全性（ASSERT）：一项III期、双盲、随机、安慰剂对照试验. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024 Jul;9(7):632-645. doi: 10.1016/S2468-1253(24)00074-8. Epub 2024 Apr 23. PMID: 38670135.
AI缩略图提示
一名儿科肝病学家在诊所桌前查看平板电脑上显示的生长百分位数曲线，旁边坐着一个患有黄疸的幼儿和焦虑的父母；覆盖有风格化的胆汁酸分子和标有“奥德维西巴特”的小药瓶；柔和的临床灯光，真实的、同理心的氛围。