亮点
• 在一项全国性的基于索赔数据的仿真研究中，包括386,276名中等基线心血管风险的2型糖尿病成人，GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）和SGLT2抑制剂（SGLT2is）相比磺脲类药物和DPP-4抑制剂（DPP4is）减少了主要不良心血管事件（MACE）。
• 3年MACE率的绝对降低在基线年化MACE风险较高（4%–5%）的患者中更大（4%–5% vs 1%–2%），尽管SGLT2is和GLP-1RAs在整个中等风险谱中都观察到了获益。
• 相对获益因对照组和风险亚组而异，SGLT2i vs DPP4i在高风险患者中显示出更显著的相对风险降低。
背景
心血管疾病仍然是2型糖尿病患者的主要死亡和致残原因。里程碑式的随机试验表明，几种降糖药物类别除了血糖控制外还具有心血管获益：钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT2is）在已确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）人群中显示出减少心力衰竭和心血管死亡的效果，而胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）在高危队列中减少了动脉粥样硬化事件。相比之下，二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4is）在心血管方面基本中性，而磺脲类药物则持续引发关于低血糖和潜在不良心血管效应的担忧。
临床指南越来越多地优先推荐SGLT2is和GLP-1RAs用于有ASCVD或高心血管风险的2型糖尿病患者。然而，许多在使用二甲双胍后开始二线治疗的患者属于中等心血管风险类别（年化MACE风险约为1%–5%），在这个风险范围内试验数据较少，绝对获益可能高度依赖于基线风险。了解中等风险谱内的治疗效果异质性对于个性化治疗、指导成本效益处方以及将心血管预防与糖尿病管理相结合至关重要。
研究设计和方法
Deng等人（J Am Heart Assoc 2025）利用全国索赔数据模拟了一项比较有效性试验，比较了2型糖尿病成人中的二线降糖药物。该研究包括386,276名开始使用四种二线治疗类别之一的成人：GLP-1RAs、SGLT2is、DPP4is或磺脲类药物。使用基于索赔数据的MACE估计器（ACME）估计每个人的基线年化MACE风险，并将队列按中等风险范围（每年1%–5%）分层，包括较低（>1%–≤2%）和较高（>4%–≤5%）风险亚组。
主要终点是主要不良心血管事件（MACE），通常定义为非致命性心肌梗死、非致命性缺血性卒中和心血管死亡的复合事件。分析采用意向治疗比较有效性框架，采用适当的混杂因素控制方法（倾向评分建模/加权），并报告了3年的绝对风险差异和相对危险度（危险比，HRs）及其95%置信区间（CIs）。
关键结果
根据基线ACME预测的年化MACE风险，队列分布如下：25.2%属于较低中等亚组（>1%–≤2%），13.3%属于较高中等亚组（>4%–≤5%）。治疗开始后3年的主要比较结果如下：
绝对获益（3年绝对风险降低）
• GLP-1RA vs 磺脲类药物：高风险患者在3年内估计的绝对MACE降低为3.1%，而低风险患者为1.6%。
• SGLT2i vs 磺脲类药物：高风险患者的绝对降低为3.9%（3年），而低风险患者为1.3%。
• GLP-1RA vs DPP4i：绝对降低分别为1.6%（高风险）和0.5%（低风险）（3年）。
这些绝对差异反映了预期模式，即相同的相对危险度降低在基线事件率较高的患者中产生更大的绝对风险差异。
相对效应（危险比和异质性）
• SGLT2i vs DPP4i：高风险患者的相对获益显著更强（HR 0.78；95% CI, 0.70–0.87），而低风险患者为（HR 0.99；95% CI, 0.88–1.12），表明基线风险存在明显的效应异质性。
• DPP4i vs 磺脲类药物：出乎意料的是，DPP4is在低风险患者中相对于磺脲类药物显示出更大的相对获益（HR 0.76；95% CI, 0.71–0.81），而在高风险患者中为（HR 约为0.91；CI接近或跨越1），这表明在该数据集中，低风险群体中磺脲类药物的比较危害和DPP4is的比较中性更为明显。
• GLP-1RA vs 磺脲类药物：低风险患者的相对获益更大（HR 0.67；95% CI, 0.58–0.78），而高风险患者为（HR 0.80；95% CI, 0.70–0.93），但高风险患者由于基线事件率较高，绝对获益更大。
• SGLT2i vs GLP-1RA：未观察到临床上有意义的异质性；获益在中等风险谱内相当。
模式解读
研究表明了相对和绝对异质性。对于某些类别比较（SGLT2i vs DPP4i），较高的基线风险放大了相对和绝对获益；对于其他比较（GLP-1RA vs 磺脲类药物，DPP4i vs 磺脲类药物），相对危险度降低在低风险组中意外地更大——这一观察结果可能反映了比较风险的差异、处方模式、残留混杂或统计交互作用。重要的是，即使在最低的中等风险带（年化1%–≤2%），GLP-1RAs和SGLT2is相比老一代药物仍显示出MACE的减少，支持它们在整个风险谱中的预防作用。
专家评论：临床和方法学考虑
临床意义：这项大型真实世界比较有效性仿真强化了指南建议，在2型糖尿病患者中早期考虑使用SGLT2is或GLP-1RAs进行心血管风险降低，不仅适用于已确诊的ASCVD或极高风险患者，还包括中等风险类别。观察到的绝对获益随基线风险增加而增加是可以预测且重要的，这对于共享决策具有重要意义：高风险患者获得更大的绝对事件减少，改善了治疗需要人数（NNT）经济学和临床影响。
相对差异和异质性：SGLT2i vs DPP4i在较高基线风险下的相对获益更强，这与该类药物在心力衰竭和心肾结局上的持续影响一致——这些事件在高风险患者中更为频繁。GLP-1RAs和DPP4is在低风险组中相对于磺脲类药物的意外较大相对获益可能反映了观察数据中的复杂偏倚：渠道偏倚（医生倾向于将新药开给被认为基线风险较高的患者）、倾向调整后的残留混杂或基于索赔数据的事件确认中的测量误差差异。磺脲类药物的不良反应（低血糖、体重增加）可能在某些亚组中不成比例地影响结果，但如CAROLINA（利格列汀 vs 格列美脲）等随机证据并未显示磺脲类药物与DPP4i相比有较大的MACE风险增加，强调了仔细解释的重要性。
方法学优势和局限性：优势包括大样本量、真实世界的普遍性和使用基于索赔的风险估计器来分层患者到临床上相关风险谱。仿真试验固有的局限性包括潜在的残留混杂、索赔数据中的暴露和结果误分类、缺乏详细的临床数据（例如射血分数、HbA1c轨迹、许多情况下的白蛋白尿）以及有限的原因特异性死亡率捕获。此外，治疗依从性、交叉或附加治疗模式会使得意向治疗仿真的推断复杂化。作者使用了稳健的方法，但仍不能排除残留偏倚。
与随机试验数据的一致性：这些发现与随机试验显示GLP-1RAs（LEADER, SUSTAIN-6, REWIND）和SGLT2is（EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI58）在高风险人群中心血管获益的结果大致一致。当前研究通过展示在常规实践中适度风险分层中的获益——即使在绝对意义上较小——扩展了这些观察。
对临床医生的实际意义
1) 选择二线治疗时考虑心血管风险：使用经过验证的风险估计器传达绝对获益和NNT。基线MACE风险较高的患者从GLP-1RA或SGLT2i治疗中获得更大的绝对减少。
2) 平衡心血管获益与患者个体因素：肾功能、心力衰竭状态、减重需求、低血糖风险、费用和患者偏好。当预防心力衰竭或延缓CKD进展是重点时，SGLT2is可能更受青睐；当希望减少动脉粥样硬化风险和减重时，GLP-1RAs特别有吸引力。
3) 不要因为患者的短期基线风险为中等而完全不使用GLP-1RA或SGLT2i：即使在较低的中等风险分层中也观察到了MACE的显著减少。
局限性和研究空白
该工作的主要局限性包括依赖行政索赔数据，临床细节有限，可能存在残留混杂和选择偏倚，无法充分考虑治疗依从性或后续治疗变化。未来的工作应将索赔与电子健康记录数据集链接起来，以捕捉实验室值、影像学和疾病严重程度指标，前瞻性实用随机试验或基于注册表的随机试验可以澄清各风险亚组的因果效应。需要按基线风险分层的成本效益分析来指导支付者政策和公平获取。
结论
这项基于索赔数据的稳健仿真研究表明，GLP-1RAs和SGLT2is在中等心血管风险谱的2型糖尿病患者中减少MACE，相比磺脲类药物和DPP4is。绝对获益随基线风险增加而增加，但对于关键比较，所有风险带中都存在相对获益，支持在常规护理中广泛使用这些药物进行心血管预防。临床医生在选择二线降糖治疗时应综合考虑基线心血管风险、个人合并症和患者偏好。
资金来源和clinicaltrials.gov
引用的主要研究（Deng等人，J Am Heart Assoc. 2025）在原始出版物中列出了资金和披露信息。本文是对该研究的批判性解读；没有新的资金支持此分析。描述的基于索赔的仿真不需要clinicaltrials.gov注册。
参考文献
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缩略图提示
一群不同种族的中年2型糖尿病患者在临床办公室环境中；叠加了一个风格化的人类心脏，带有心电图波形和风险分层条、药物图标（药瓶、注射笔）和微妙的医疗数据图表作为背景；干净专业的风格，柔和的蓝色和青色调色板，高分辨率，电影般的照明。