GLP-1受体激动剂与口服药物用于2型糖尿病胰岛素停用：来自退伍军人健康管理局目标试验模拟的研究洞见

要点

• 在接受基础胰岛素治疗的2型糖尿病（T2D）退伍军人中，与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2is）或二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4is）相比，启动胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonists，GLP-1RAs）并未在3年内带来更高的胰岛素停用率。

• 本研究利用目标试验模拟方法，并基于美国退伍军人健康管理局电子健康记录（electronic health record，EHR）匹配队列，数据覆盖2020—2022年。

• 胰岛素停用的风险比显示：GLP-1RAs相较于SGLT-2is为0.93（95% CI，0.86～1.01），相较于DPP-4is为0.98（95% CI，0.87～1.09），提示差异无统计学意义。

• 尽管退伍军人群体高血糖负担和合并症较重，分层分析及按方案分析结果仍与总体结果一致。

研究背景与疾病负担

2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）仍是全球常见的慢性疾病之一，需要个体化药物治疗以优化血糖控制并减少并发症。当地糖药和非胰岛素注射制剂无法维持目标血糖水平时，常需采用胰岛素治疗。然而，胰岛素使用会增加治疗复杂性及风险，包括低血糖和体重增加。近期指南强调应尽早使用具有心血管和肾脏获益的药物，如GLP-1 receptor agonists和SGLT-2 inhibitors。GLP-1RAs可降低食欲并促进体重下降，理论上也可能减少胰岛素需求。然而，在真实世界临床实践中，与其他口服降糖药相比，启动GLP-1RA是否有助于完全停用胰岛素，仍不明确，但这一问题对以患者为中心的糖尿病管理具有重要临床意义。

研究设计

本研究采用目标试验模拟设计，利用美国退伍军人健康管理局的电子健康记录（EHR）数据，尽可能模拟真实世界队列中的随机对照试验条件。纳入对象为在2020年至2022年期间开始使用GLP-1RA、SGLT-2i或DPP-4i之一，并接受基础胰岛素治疗的T2D退伍军人。分析药物主要包括：GLP-1RAs中的司美格鲁肽（semaglutide，76.6%）、SGLT-2is中的恩格列净（empagliflozin，99.7%）以及DPP-4is中的阿格列汀（alogliptin，95.9%）。主要终点为胰岛素停用，定义为在最长3年的随访期间出现连续12个月或以上的处方间断。倾向评分匹配后获得8869个匹配三联体，在年龄、性别、种族、基线HbA1c及合并症等关键协变量方面达到平衡。

主要发现

在3年随访期间，GLP-1RA启动者中有16.7%发生胰岛素停用；SGLT-2i组为17.9%，DPP-4i组为17.1%。意向性分析显示，GLP-1RA与SGLT-2i比较的风险比为0.93（95% CI，0.86～1.01），与DPP-4i比较的风险比为0.98（95% CI，0.87～1.09），提示GLP-1RAs在促进胰岛素停用方面并无统计学显著优势。按方案分析和分层分析亦未发现有临床意义的差异。研究对象多为老年人（63%年龄≥65岁），以男性为主（93%），且糖尿病控制不佳（48% HbA1c≥9%）。

这些结果挑战了既往一种观点，即在基础胰岛素基础上加用GLP-1RAs本质上较口服降糖药更有助于实现胰岛素独立。在真实世界中停用率相近，可能反映患者选择、临床惰性，或进展期T2D中胰岛素依赖的复杂性。

专家点评

本研究采用目标试验模拟方法，通过降低观察性研究中常见的偏倚，提供了较为稳健的比较效果证据。大样本退伍军人队列及详细EHR数据增强了研究结果对临床实践中常见老年高风险人群的外推性。不过，仍需承认可能存在残余混杂，以及基于药房取药记录对药物暴露或停用状态的误分类，这可能使结果偏向“无差异”。

临床医生应在GLP-1RAs其他已明确的获益背景下解读其“未显示胰岛素停用优势”的结果，包括心血管保护和体重下降。此外，治疗个体化仍至关重要。未来若能开展专门聚焦胰岛素停用的随机试验或务实性研究，或可进一步完善这些认识。

结论

在这一大型真实世界退伍军人2型糖尿病队列中，对基础胰岛素治疗者加用GLP-1受体激动剂，在3年内并未较启动SGLT-2抑制剂或DPP-4抑制剂提高胰岛素停用可能性。这些发现提示，临床医生在选择联合治疗时，应基于患者整体需求进行综合考量，而不应仅期待胰岛素停用。后续研究应进一步探索影响患者实现胰岛素独立的个体水平预测因素。

资助与试验注册

本研究由美国退伍军人事务部资助。由于研究为基于既有EHR数据的观察性研究，未报告临床试验注册信息。

参考文献

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