胰高血糖素样肽-1受体激动剂可能降低肥胖非糖尿病成人患无渗出性年龄相关性黄斑变性的风险

亮点

• 在肥胖、非糖尿病成人中使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）与显著降低无渗出性年龄相关性黄斑变性（AMD）的风险相关。
• 与其它减肥药物（OWLDs）相比，GLP-1RAs的保护作用在5年、7年和10年的随访中持续存在。
• GLP-1RA治疗似乎不影响从无渗出性AMD进展为渗出性AMD。
• 这些发现强调了GLP-1RAs在糖尿病之外的潜在眼部益处，并支持在不同人群中进行进一步的前瞻性试验。

研究背景

年龄相关性黄斑变性（AMD）是全球老年人视力丧失的主要原因之一，其特征是中心视网膜的进行性退化。主要有两种形式：无渗出性（干性）AMD和渗出性（湿性）AMD，后者与新生血管形成和更快的视力下降有关。鉴于人口老龄化和肥胖患病率的增加，识别可改变的因素和药理干预措施以预防或延缓AMD的发生或进展是一个重要的公共卫生目标。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）主要用于糖尿病管理，已广泛用于肥胖个体的减肥，包括那些没有糖尿病的人。先前的观察性研究表明，使用GLP-1RA可能降低糖尿病患者的AMD风险，这可能是通过神经保护、抗炎或视网膜血管效应实现的。然而，GLP-1RAs在非糖尿病人群中的眼部效应仍需进一步探讨。这一知识空白阻碍了临床决策，并限制了对GLP-1RA在血糖控制之外潜力的理解。

研究设计

这项回顾性队列研究利用了多中心TriNetX全球协作网络的电子健康记录数据，涵盖了2004年1月至2025年7月的数据。纳入标准针对55岁及以上被诊断为超重或肥胖（无糖尿病）且被处方GLP-1RAs（利拉鲁肽或索马鲁肽）或其他减肥药物（OWLDs）的成人，包括洛卡西林、西布曲明、塞美兰肽、芬氟拉明、马吲哚、奥利司他、芬特明和二乙基丙胺。

分析了两个队列：

1. 主要分析队列排除了已有无渗出性AMD的患者，以评估新发病例。
2. 次要分析包括已有无渗出性AMD但排除了渗出性AMD的患者，以评估进展为渗出性AMD的情况。

倾向评分匹配（1:1）平衡了人口统计学和合并症，最终在主要分析中产生了每组45,704名患者，高度匹配的队列。评估的结局包括5年、7年和10年时无渗出性AMD的发展情况，以及10年时进展为渗出性AMD的情况。风险比（RRs）及其95%置信区间（CIs）量化了比较风险。

主要发现

最初纳入的91,408名患者中，经过匹配后的GLP-1RA和OWLD队列高度平衡：

• 两组中约78.2%为女性。
• 平均年龄约为61岁。
• 基线合并症和人口统计学特征相似。

主要分析的主要发现显示，与OWLD用户相比，GLP-1RA用户的无渗出性AMD新发风险显著且持续降低：

– 5年：RR 0.16（95% CI, 0.10–0.28；P < .001）
– 7年：RR 0.13（95% CI, 0.08–0.22；P < .001）
– 10年：RR 0.09（95% CI, 0.05–0.16；P < .001）

这相当于GLP-1RA用户在5至10年内风险降低了约84%至91%。

次要分析评估了10年时从无渗出性AMD进展为渗出性AMD的情况，结果显示GLP-1RA组和OWLD组之间没有显著差异，表明GLP-1RAs可能不会影响晚期新生血管AMD的发展。

两组均未报告与眼部结局相关的意外安全问题。然而，回顾性设计限制了对眼部健康的具体安全性描述。

专家评论

这些发现提供了有力的信号，表明胰高血糖素样肽-1受体激动剂可能对肥胖且无糖尿病个体的无渗出性AMD发展具有保护作用。大样本量和严格的倾向匹配增强了这些观察结果的有效性。潜在机制包括GLP-1RA介导的抗炎作用、视网膜代谢改善和血管调节，与先前的临床前和糖尿病患者研究一致。

尽管如此，回顾性设计固有的局限性包括残留混杂因素和依赖诊断编码准确性。缺乏详细的眼科影像数据限制了细致的表型分析。此外，未深入探讨GLP-1RA治疗的依从性、剂量和持续时间。无渗出性AMD进展为渗出性AMD的无效应突显了AMD各阶段之间的不同病理生理驱动因素。

未来的随机对照试验应考察GLP-1RAs作为AMD预防药物的效果，理想情况下应结合多模态视网膜成像和功能评估，以验证这些有前景的流行病学发现。扩展研究至不同种族群体并探讨潜在的基因-药物相互作用也将至关重要。

结论

这项大型真实世界队列研究提供了初步证据，表明胰高血糖素样肽-1受体激动剂显著降低了肥胖且无糖尿病成人患无渗出性年龄相关性黄斑变性的风险，而对进展为渗出性AMD没有影响。这些发现拓宽了GLP-1RA治疗在血糖管理之外的潜在眼部益处范围，并提出了一种新的AMD预防途径。临床医生在管理肥胖患者时应考虑这一新兴证据，但仍需前瞻性试验来确认因果关系并阐明其机制基础。

资助和临床试验信息

研究中未提及任何资金披露。鉴于该研究采用回顾性观察设计，使用现有的电子健康数据，无需进行临床试验注册。

参考文献

Ahuja AS, Paredes AA 3rd, Young BK. 胰高血糖素样肽-1受体激动剂和年龄相关性黄斑变性. JAMA Ophthalmol. 2025年10月23日;e253821. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2025.3821. Epub 提前发表. PMID: 41129133; PMCID: PMC12550735。

更多参考文献以了解背景：

1. Klein R, Chou CF, Klein BEK, 等. 美国年龄相关性黄斑变性的患病率. Arch Ophthalmol. 2011;129(1):75-80。

2. Drucker DJ. 胰高血糖素样肽-1的作用机制及其治疗应用. Cell Metab. 2018;27(4):740-756。

3. Donath MY. 靶向炎症治疗2型糖尿病：是时候开始了. Nat Rev Drug Discov. 2014;13(6):465-476。