引言：衡量地理萎缩进展的困境
地理萎缩（GA）是干性年龄相关性黄斑变性（AMD）的晚期形式，是全球不可逆视力丧失的主要原因之一。GA 的特征是光感受器、视网膜色素上皮（RPE）和脉络膜毛细血管的进行性丢失，导致逐渐扩大的暗点，最终威胁中央视力。随着新兴疗法的出现——特别是补体抑制剂如 pegcetacoplan 和 avacincaptad pegol 的近期批准——我们衡量疾病进展的精确度从未如此关键。
历史上，临床试验和纵向监测主要依赖两个主要终点：最佳矫正视力（BCVA）和 GA 病变面积。然而，这两种测量方法都存在固有缺陷。BCVA 尽管与患者生活质量高度相关，并被 FDA 等监管机构认可，但主观性强且测试重测变异高。相反，通过眼底自发荧光（FAF）或彩色眼底摄影（CFP）测量的总 GA 面积虽然客观且可重复，但缺乏功能性细节。它将黄斑的每一平方毫米视为等同，未能考虑到黄斑中心区与周边区病变对患者功能视力的不同影响。
为了解决这一差距，一项发表在《美国医学会眼科杂志》上的里程碑研究提出并验证了一种新的指标：地理萎缩加权视力指数（GAWAIN）。这种结构性测量旨在通过基于视觉缺损的经验权重来与功能结果对齐。
方法：推导 GAWAIN 指数
概念框架
GAWAIN 的核心创新在于其从简单的面积求和转向更复杂的权重分配。研究人员假设，通过将黄斑划分为同心环（annuli），并根据每个环与视觉缺损的相关性分配权重，可以创建一个更准确反映功能下降的结构性替代指标。这种方法承认了生理现实，即锥细胞密度和神经处理复杂性在黄斑中心最高，随偏心距增加而降低。
研究设计和训练集
这项预后研究利用了一个强大的数据集进行推导和内部验证。训练集来自年龄相关眼病研究 2（AREDS2），涉及 1,528 只眼睛的 4,313 次访问。训练参与者的平均年龄为 77.1 岁，性别分布代表性良好（57.6% 为女性）。
研究人员将黄斑划分为 60 个同心环。对于每次访问，计算每个环内的 GA 占有率（萎缩覆盖的面积百分比）。使用岭回归，团队确定了每个环的具体权重，GA 涉及和年龄作为预测因子，BCVA 缺损（定义为 100 减去 BCVA 字母评分）作为主要结果。所得权重显示从黄斑中心向外围递减的趋势，反映了已知的视觉敏感度分布。
外部验证
为了确保指数的普适性，研究人员将其应用于外部验证集：GA 米诺环素试验。该队列包括 35 名参与者（218 次访问），平均年龄为 74.3 岁。这一步骤对于证明该指数在不同临床试验环境和成像模式（尤其是彩色眼底摄影（CFP）和眼底自发荧光（FAF））中的有效性至关重要。
主要发现：GAWAIN 的优越性能
横断面功能相关性
内部验证结果令人瞩目。GAWAIN 与 BCVA 缺损的相关性显著强于传统 GA 面积测量。GAWAIN 的皮尔逊相关系数（r）为 0.58，而标准 GA 面积仅为 0.32（差异 = 0.27；95% CI，0.23-0.31；P < .001）。这表明 GAWAIN 捕获的由结构萎缩解释的视力表方差几乎是简单面积指标的两倍。
在外部验证队列中，GAWAIN 的优越性同样成立。使用 CFP 定义的 GA 时，相关性为 0.69，而 GA 面积为 0.58。使用 FAF 定义的 GA 时，相关性为 0.70，而 GA 面积为 0.56。这些结果证实了加权系统是稳健的，不依赖于特定的成像技术。
临床阈值的预测准确性
临床上通常根据功能阈值对视力丧失进行分类，例如 20/20（85 个字母）、20/40（70 个字母）和 20/200（35 个字母）。研究发现，GAWAIN 在预测患者的视力是否低于这些关键阈值方面显著优于 GA 面积（所有阈值的 P < .001）。这种预测能力对于识别高风险驾驶视力丧失或法律失明的患者至关重要。
纵向敏感性
对于临床试验者来说，GAWAIN 随时间的变化与 BCVA 下降的相关性更强，这一点尤为重要。在内部验证队列中，GAWAIN 的纵向变化皮尔逊 r 为 0.37，而 GA 面积为 0.28（差异 = 0.09；95% CI，0.04-0.14；P < .001）。这表明 GAWAIN 是疾病进展过程中功能恶化的一个更敏感的指标。
临床和科学意义
改进临床试验终点
GA 药物开发的主要障碍是“结构-功能不匹配”。许多疗法在减缓 GA 病变增长（结构）方面取得了成功，但在典型两年试验时间内未能显示视力表（功能）的相应益处。这种不匹配使监管批准复杂化，并使临床医生质疑治疗的实际益处。
GAWAIN 提供了一种潜在解决方案。通过提供与功能损失数学对齐的结构性测量，它可以作为一个更有意义的替代终点。如果药物减缓了 GAWAIN 指数的进展，那么它本质上是在减缓与患者实际视力更密切相关的结构性变化，这可能为监管评估提供更清晰的路径。
个性化患者管理
在临床实践中，GAWAIN 可以改善我们向患者传达风险的方式。与其告诉患者他们的病变增加了 1.5 平方毫米，临床医生可以使用加权指数来解释扩张如何侵入高价值视网膜区域。这有助于设定未来视力丧失的预期，并更有效地安排干预措施。
专家评论和局限性
GAWAIN 的开发标志着向“圣杯”视网膜成像迈出的重要一步：一个完全反映功能状态的结构性生物标志物。然而，仍有一些考虑事项。首先，尽管 0.58 到 0.70 的相关性比 0.32 有了巨大改进，但并不是完美的 1.0。这一差距表明，除了 RPE 萎缩之外，其他因素——如非萎缩区的光感受器健康状况、网状假性玻璃膜疣的存在或视觉皮层的神经可塑性——也在 BCVA 中发挥作用。
此外，尽管岭回归和同心环在数学上是合理的，但它们假设黄斑的径向对称性，这可能并不适用于所有患者。病变的影响不仅取决于偏心距，还可能因象限（例如上象限与下象限）而异，而当前模型并未区分这一点。此外，GAWAIN 专注于 BCVA；未来的版本可能受益于纳入其他功能性测量，如微视野检查或低亮度视力表，这些测量在早期 GA 阶段往往更敏感。
结论
地理萎缩加权视力指数（GAWAIN）标志着我们量化干性 AMD 进展方式的范式转变。通过将黄斑的地形重要性整合到结构性测量中，作者创建了一个客观、可重复且功能相关的工具。随着该领域朝着更个性化和有效的 GA 治疗方向发展，像 GAWAIN 这样的指标将在确保实验室中的结构性成功转化为患者的有意义的功能保护方面发挥不可或缺的作用。
参考文献
- Hou J, von der Emde L, Mukherjee S, et al.; AREDS2 Research Group. Proposal, Derivation, and External Validation of a Novel Geographic Atrophy Outcome Measure. JAMA Ophthalmol. Published online January 29, 2026. doi:10.1001/jamaophthalmol.2025.6002
- Chew EY, et al. Secondary analyses of the effects of lutein/zeaxanthin on age-related macular degeneration progression: AREDS2 report No. 3. JAMA Ophthalmol. 2014.
- Fleckenstein M, et al. The Progression of Geographic Atrophy Secondary to Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmology. 2018.