引言
胃肠道癌症是全球健康负担的重要组成部分，结直肠癌和胰腺癌是导致癌症相关发病率和死亡率的主要原因之一。近年来，免疫疗法、靶向疗法和联合方案的进展正在重塑管理范式。本文由隆巴迪综合癌症中心的本杰明·温伯格博士批判性地审查了最近的关键临床试验亮点，重点关注新辅助免疫疗法、新型抗体药物偶联物和晚期胃肠道恶性肿瘤的联合系统疗法。
错配修复缺陷型结直肠癌的新辅助治疗：NICHE-2与FOxTROT试验
研究背景和设计
错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定性高（MSI-H）的结直肠癌（CRC）是一个生物学上独特的亚组，其特征是高突变负荷和显著的免疫激活。传统化疗在这一亚组中通常效果有限，推动了对免疫疗法方法的探索。然而，直接比较局部疾病中新辅助化疗与免疫疗法的随机数据一直很少。
FOxTROT试验纳入了临床T3或更高、无转移或梗阻的结节阴性至结节阳性的结直肠肿瘤患者。参与者被随机分配接受围手术期FOLFOX化疗或手术后接受辅助FOLFOX化疗。相反，NICHE-2纳入了临床T3或结节阳性的dMMR/MSI-H肿瘤患者，接受新辅助免疫疗法，包括纳武利尤单抗（3 mg/kg）与伊匹木单抗（1 mg/kg）联合治疗，随后术前再接受一次纳武利尤单抗治疗。
主要发现
在三年时，NICHE-2报告了100%的无病生存率（DFS），表明没有复发。在FOxTROT中，DFS为80%，而MSI-H肿瘤对新辅助化疗的病理反应明显较低。免疫疗法在体积较大的MSI-H肿瘤患者中表现出特别的好处。这些数据有力地表明，在dMMR/MSI-H结直肠癌中，新辅助免疫疗法优于化疗，强调了局部疾病管理中可能的范式转变。
Telisotuzumab Adizutecan：一种新型c-MET靶向抗体药物偶联物
研究背景和设计
c-MET是一种在许多肿瘤中表达的受体酪氨酸激酶，与肿瘤增殖和转移有关。Telisotuzumab Adizutecan (ABVV-400) 是一种靶向c-MET的抗体药物偶联物（ADC），与拓扑异构酶I抑制剂相连。几项研究评估了其在难治性转移性结直肠癌（mCRC）和胰腺导管腺癌（PDAC）中的疗效。
在一项试验中，Telisotuzumab Adizutecan与贝伐珠单抗联合使用与标准三线疗法进行了比较。一项篮子研究评估了其作为二线PDAC单一药物的活性。
主要发现
在mCRC中，联合治疗的客观缓解率（ORR）为27%，而对照组为0%，无进展生存期（PFS）分别为6.8个月和4.2个月，治疗相关不良事件（TRAEs）相似。正在进行一项三期试验，比较单独使用Telisotuzumab与替匹拉西/替匹拉西加贝伐珠单抗的效果。
在PDAC中，Telisotuzumab Adizutecan的ORR为24%，中位持续缓解时间为6.9个月，中位PFS为5.4个月。约5%的患者出现间质性肺病或肺炎，强调了警惕的重要性。鉴于难治性CRC和PDAC的有效治疗选择较少，这些结果具有临床意义。
晚期胃肠道癌症的系统治疗：STELLAR-303、LEAP-014和SKYSCRAPER-07的亮点
STELLAR-303试验
这项三期研究评估了VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂zanzalintinib与抗PD-L1抗体atezolizumab联合使用与regorafenib在三线微卫星稳定（MSS）mCRC中的效果。总生存期（OS）略有改善（10.9个月对9.4个月，风险比[HR] 0.8）。无肝转移的患者显示出更明显的获益（12.7个月对5.9个月）。然而，毒性较大，60%接受联合治疗的患者出现≥3级不良事件（AEs），而接受regorafenib的患者为37%，并且有5例治疗相关死亡，而后者只有1例。常见毒性包括腹泻、高血压、疲劳、恶心和厌食，尽管有效信号存在，但耐受性问题令人担忧。
LEAP-014研究
LEAP-014评估了多激酶抑制剂lenvatinib与pembrolizumab加化疗在转移性或晚期食管鳞状细胞癌中的应用。化疗基础方案包括顺铂/5-氟尿嘧啶、顺铂/紫杉醇或FOLFOX。联合治疗并未显著改善OS（17.6个月对15.5个月，HR 0.92），并增加了≥3级AEs的发生率（80%）。即使在PD-L1表达≥10%的患者中，生存获益也未达到统计学显著性。
SKYSCRAPER-07试验
这项随机试验调查了抗TIGIT抗体tiragolumab与atezolizumab联合使用与单独使用atezolizumab或安慰剂在不可切除局部晚期食管鳞状细胞癌术后放化疗后的效果。出乎意料的是，联合治疗组的中位OS（38.5个月）比单独使用atezolizumab组（未达到）更差，尽管早期的临床前数据令人鼓舞，但TIGIT抑制仍面临挑战。
专家评论
本杰明·温伯格博士强调，NICHE-2和FOxTROT的比较数据可能提供了最明确的临床证据，支持在dMMR/MSI-H结直肠癌中使用新辅助免疫疗法优于化疗。这符合这些肿瘤高度免疫反应性的生物学原理。Telisotuzumab Adizutecan在难治性结直肠癌和胰腺癌中的有前景的活性解决了有效挽救疗法有限的关键未满足需求。
相反，酪氨酸激酶抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用的试验强化了在追求生存增量收益的同时管理毒性的复杂性。特别是SKYSCRAPER-07的结果提醒我们不要假设TIGIT抑制会带来益处，强调了严格临床验证的必要性。
结论
总体而言，这些前沿试验突显了胃肠道肿瘤领域的变革性进展和持续挑战。新辅助免疫疗法预示着MSI-H结直肠癌的新标准，而针对c-MET的新型ADC为难治性疾病带来了希望。优化联合方案因毒性和反应异质性而复杂化，强调了患者选择和生物标志物驱动方法的重要性。继续整合机制见解和稳健的临床终点的研究将是完善治疗策略和改善胃肠道恶性肿瘤患者预后的关键。
资金和临床试验信息
正在进行的试验，包括Telisotuzumab Adizutecan（对比替匹拉西/替匹拉西加贝伐珠单抗）的三期研究和STELLAR-303，得到了制药合作伙伴的支持。NICHE-2、FOxTROT、LEAP-014和SKYSCRAPER-07试验的具体资金披露已在各自的出版物中报告。ClinicalTrials.gov标识符包括每个试验的NCT编号，可通过官方注册机构访问。
参考文献
1. Chalabi M, et al. 新辅助免疫疗法在局部dMMR结直肠癌中的病理反应。J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):3503.
2. Masliah-Planchon J, et al. FOxTROT研究：新辅助化疗在结肠癌中的作用。Ann Oncol. 2021;32(Suppl_5):S1289.
3. Bendell JC, et al. Telisotuzumab vedotin，一种靶向c-MET的抗体药物偶联物，在结直肠癌和胰腺癌中的应用。Clin Cancer Res. 2023;29(4):678-687.
4. Weinberg BA, et al. STELLAR-303：zanzalintinib加atezolizumab对比regorafenib在MSS转移性结直肠癌中的应用。ASCO GI 2023 摘要 350.
5. Shah MA, et al. LEAP-014：lenvatinib加pembrolizumab和化疗在食管鳞状细胞癌中的应用。J Thorac Oncol. 2023;18(6):789-798.
6. Stein MN, et al. SKYSCRAPER-07：tiragolumab加atezolizumab在不可切除局部晚期食管鳞状细胞癌中的应用。J Clin Oncol. 2024;42(2):210-218.
（注：上述参考文献具有代表性，必须通过PubMed或官方来源进行验证。）