要点
• 血小板表达具有功能活性的 RIG-I 受体，可在不典型激活干扰素通路的情况下感知流感病毒 RNA。
• 血小板中的 RIG-I 信号通过 MAVS 传导，促进 MLKL 磷酸化及 S100A10 释放，并影响血小板表面稳定性。
• 激活血小板 RIG-I 可降低血小板聚集，并在 plasminogen 增强的纤溶过程中促进血栓解聚。
• 流感感染期间 MAVS 缺失与血栓负荷增加及血管组织中白细胞浸润改变相关。
研究背景
流感病毒感染众所周知可增加血栓事件风险，并带来显著的心血管发病率和死亡率。病毒感染与血栓形成之间的机制联系尚未完全阐明，尤其是血小板在其中的作用。血小板是止血和血栓形成的关键介质，同时也参与抗病毒防御和血栓调控。视黄酸诱导基因 I（retinoic acid-inducible gene I，RIG-I）是一种模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR），传统上主要在免疫细胞中研究，其通过以干扰素诱导通路为主的机制识别病毒 RNA 并启动抗病毒反应。然而，缺乏细胞核及经典干扰素产生机器的血小板中，RIG-I 信号的功能及其后果仍不清楚。
研究设计
本研究结合 RT-qPCR、SDS-PAGE、native PAGE 及蛋白质组学等分子和蛋白质组学技术，对流感感染患者及健康对照者分离的血小板进行检测，以评估 RIG-I 的表达和活性。功能实验考察了血小板颗粒释放、信号中间体、表面蛋白表达以及对流感来源病毒 RNA（viral RNA，vRNA）刺激的聚集行为。补充性体内实验采用小鼠流感感染模型，并在 FeCl3 诱导的颈动脉损伤后，评估血小板 MAVS 缺失对血栓形成及血管白细胞浸润的影响。
主要发现
血小板中 RIG-I 的表达及功能性信号传导
流感感染患者的血小板中可检测到显著的 RIG-I mRNA 和蛋白，提示其具有基础表达并可被诱导表达。经流感 vRNA 刺激后，血小板中的 RIG-I 信号并未触发经典 α 颗粒或 δ 颗粒分泌，也未激活核细胞免疫细胞中常见的经典干扰素信号通路。
RIG-I/MAVS 通路激活 MLKL 磷酸化和 S100A10 释放
RIG-I 下游信号涉及线粒体抗病毒信号蛋白（mitochondrial antiviral-signaling protein，MAVS），其介导混合谱系激酶结构域样蛋白（mixed-lineage kinase domain-like protein，MLKL）的磷酸化和寡聚化；MLKL 是程序性坏死（necroptosis）的已知执行分子。扫描电子显微镜显示，激活后的 MLKL 在血小板表面形成点状破坏。与此同时，S100 家族成员 S100A10 发生选择性释放并转位至细胞表面；S100A10 参与细胞膜修复和 plasminogen 激活，而其他 S100 蛋白（S100A8/A9）未见改变。
对血小板聚集及纤溶的影响
在 plasminogen 存在的情况下，RIG-I 激活可显著降低血小板聚集。此外，尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinase-type plasminogen activator，uPA）的应用可增强血栓解聚，提示 RIG-I 信号可促进一种有利于纤溶和血栓消退的血小板表型，从而可能拮抗过度血栓形成。
体内相关性：MAVS 缺失在流感感染期间增强血栓形成
在小鼠中，MAVS 缺失与流感感染后的血栓负荷增加相关，表现为 FeCl3 诱导损伤后动脉闭塞时间缩短。同样，在肺静脉中观察到更多血栓。血栓负荷与肺非血管组织早期白细胞浸润呈负相关，但在较晚时间点呈正相关，提示血小板 RIG-I/MAVS 信号可动态调控血栓形成与免疫细胞迁移之间的相互作用。
机制性总结
这些结果表明，血小板 RIG-I 可感知病毒 RNA，并启动一条非常规信号级联，涉及 MAVS 和 MLKL，从而功能性调节血小板活化，限制过度血栓反应，同时促进病毒感染期间免疫细胞跨内皮迁移。
专家点评
本研究提供了令人信服的证据，拓展了血小板的功能谱系，使其不仅参与止血，还参与病毒 RNA 感知和免疫调节。血小板中非经典 RIG-I/MAVS/MLKL 轴的发现揭示了一种在流感感染期间限制血栓形成的新机制，可能对抗病毒防御和血栓炎症具有更广泛的意义。鉴于血小板无核的特性，缺乏经典干扰素反应凸显了其对病毒感知的一种特化适应，即更倾向于精细调控血栓动力学，而非启动抗病毒基因表达。
然而，该研究也存在局限，包括从小鼠模型向人类疾病复杂性的转化，以及有必要在其他伴有血栓并发症的病毒感染中进一步探索血小板内 RIG-I 的功能。未来研究还应评估该通路作为潜在治疗靶点的可行性，以在不损害止血功能的前提下减轻病毒性疾病期间的血栓风险。
结论
Sciaudone 等人的研究揭示，血小板中存在一种此前未被认识的功能性病毒 RNA 感受器 RIG-I，其通过依赖 MAVS 的 MLKL 激活及 S100A10 调控，在流感感染期间塑造血栓反应。该机制可限制病理性血栓形成并协调免疫细胞迁移，突显血小板在宿主防御和血管稳态中的核心作用。这些见解不仅加深了我们对感染性疾病中血栓炎症过程的理解，也为减轻感染相关血栓形成提供了潜在的分子治疗靶点。
资助与 ClinicalTrials.gov
该出版物未注明资助来源或临床试验注册号。更多信息可能见于原文。
参考文献
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