氟唑帕利 ± 阿帕替尼显著延长 gBRCA HER2 阴性转移性乳腺癌患者的无进展生存期 — FABULOUS 试验中期结果

亮点

• 在多中心 FABULOUS 3 期试验（NCT04296370）中，氟唑帕利联合阿帕替尼在 HER2 阴性转移性乳腺癌患者中产生的中位无进展生存期（PFS）为 11.0 个月，而医生选择的化疗方案为 3.0 个月，这些患者具有有害或疑似有害的胚系 BRCA1/2 突变。

• 氟唑帕利单药治疗也改善了 PFS（6.7 个月），与化疗相比，并且与该人群中先前的 PARP 抑制剂试验结果一致。

• 药物类别的毒性是可以预测的：PARP 抑制剂引起细胞减少和贫血，VEGFR2 抑制剂阿帕替尼引起高血压；联合治疗增加了高血压和中性粒细胞减少症，但在转移性环境中具有可接受的安全性。

背景 — 临床背景和未满足的需求

胚系 BRCA1/2 (gBRCA) 突变识别出一组对 DNA 损伤靶向方法特别敏感的 HER2 阴性转移性乳腺癌患者，因为这些患者存在同源重组修复缺陷。PARP 抑制剂 (PARPi) 在这一人群中显示出活性，在随机试验中（例如奥拉帕利和他拉唑帕利）提供了比单药化疗更有意义的 PFS 和症状益处。

然而，持久的反应受到原发性和获得性耐药的限制，临床上仍需要在保持耐受性的同时深化和延长反应。临床前和早期临床数据显示，抗血管生成剂可以通过调节肿瘤缺氧和 DNA 修复途径使肿瘤对 PARP 抑制更敏感，这为联合策略提供了理论依据。

研究设计 — FABULOUS 试验概述

FABULOUS 是一项开放标签、多中心、随机 3 期试验，在中国 40 个地点进行（NCT04296370）。符合条件的患者为 18-75 岁的女性，患有 HER2 阴性转移性乳腺癌和有害或疑似有害的胚系 BRCA1/2 突变，ECOG 0-1。参与者按 1:1:1 的比例随机分配接受：

• 氟唑帕利 100 mg 口服每日两次加阿帕替尼 500 mg 口服每日一次（联合治疗组）。
• 氟唑帕利 150 mg 口服每日两次（单药治疗组）。
• 医生选择的化疗方案：卡培他滨（口服）或长春瑞滨（静脉注射），按标准剂量给药（对照组）。

随机化使用集中网络响应系统，采用分层区组随机化，分层因素包括既往转移性化疗方案数量、激素受体状态和既往铂类暴露。报告的中期分析的主要终点是由盲态独立中央审查 (BICR) 评估的 PFS。疗效分析采用意向治疗原则；安全性分析包括所有接受至少一剂研究药物的患者。

主要发现 — 疗效

从 2020 年 10 月 12 日到 2023 年 12 月 13 日，共有 203 名符合条件的患者被随机分配：氟唑帕利-阿帕替尼组（n=70），氟唑帕利组（n=67），化疗组（n=66）。研究人群主要是汉族人（94%）。截至中期截止日期，中位随访时间为 24.2 个月。

主要 PFS 结果（BICR）：

• 氟唑帕利-阿帕替尼组：中位 PFS 11.0 个月（95% CI 8.4-13.1）。
• 氟唑帕利单药治疗组：中位 PFS 6.7 个月（95% CI 4.2-7.6）。
• 医生选择的化疗组：中位 PFS 3.0 个月（95% CI 1.6-5.3）。

比较危险比（与化疗相比）：

• 氟唑帕利-阿帕替尼组 vs 化疗组：HR 0.27（95% CI 0.17-0.43）；单侧 p <0.0001。
• 氟唑帕利组 vs 化疗组：HR 0.49（95% CI 0.32-0.75）；p = 0.0004。
• 氟唑帕利-阿帕替尼组 vs 氟唑帕利组：HR 0.60（95% CI 0.40-0.91）；p = 0.0079。

这些结果不仅表明氟唑帕利单药治疗在 gBRCA 患者中比化疗提供了具有临床意义的 PFS 改善——与先前的 PARPi 随机试验结果相当——而且添加阿帕替尼后，氟唑帕利产生了额外的、统计学上显著的 PFS 改善。

与先前 PARP 抑制剂试验的对比

为了提供背景信息，关键的随机试验显示，PARP 抑制剂在 gBRCA 转移性乳腺癌中的中位 PFS 优势在类似范围内：奥拉帕利（OlympiAD；Robson 等，NEJM 2017）和他拉唑帕利（EMBRACA；Litton 等，NEJM 2018）报告的中位 PFS 为中等至低双位数（月）与化疗相比。FABULOUS 中氟唑帕利单药治疗的 6.7 个月 PFS 与这些已建立的结果一致，而联合治疗组的 11.0 个月 PFS 表明 VEGFR2 阻断在此人群中可能具有附加或协同作用。

安全性和耐受性

安全性特征与已知的类别效应一致。各组最常见的 3-4 级治疗相关不良事件 (TRAEs)：

• 氟唑帕利-阿帕替尼组：中性粒细胞减少 13%（9/70），高血压 13%（9/70）。
• 氟唑帕利组：贫血 37%（25/67），中性粒细胞减少 21%（14/67）。
• 化疗组：中性粒细胞减少 24%（14/66），白细胞减少 19%（11/66）。

严重 TRAEs 发生率分别为：联合治疗组 13%，单药治疗组 18%，化疗组 14%。联合治疗组和化疗组均未发生治疗相关死亡；氟唑帕利组发生 1 例治疗相关死亡（败血性休克）。

联合治疗可预测地增加了高血压的发生率——这是 VEGFR2 抑制的靶向类别效应——而 PARP 抑制剂相关的细胞减少仍然是两个 PARPi 组的主要血液学毒性。总体而言，通过标准监测和支持治疗，安全性特征似乎是可控的，但当两种药物联合使用时，高血压和血液学毒性需要主动管理。

专家评论 — 解释、优势和局限性

生物学合理性：PARP 抑制与 VEGF/VEGFR 通路阻断联合使用的机制理由令人信服。抗血管生成治疗可以加剧肿瘤缺氧并调节同源重组基因的表达，潜在增加肿瘤对 PARP 介导修复的依赖性，增强 PARP 抑制剂的敏感性。FABULOUS 结果提供了临床证据，表明这种策略可以在 gBRCA 转移性乳腺癌中改善疾病控制。

研究的优势包括随机 3 期设计、BICR 评估的 PFS 以减轻开放标签偏倚，以及针对相关预后因素的分层随机化。观察到的获益具有临床意义：联合治疗组的中位 PFS 几乎是化疗组的三倍，且比氟唑帕利单药治疗有显著的增量获益。

重要的局限性和未解决的问题：

• 人群和普适性：94% 的参与者为汉族人；这些结果需要在更多样化的群体中得到验证，以确保全球适用性。
• 数据成熟度：这是中期分析；总生存期 (OS)、缓解持续时间和长期安全性数据尚未成熟。尽管 PFS 改善显著，但 OS 获益并不保证，交叉或后续治疗可能会影响生存结果。
• 生活质量 (QoL)：未报告患者报告的结局和 QoL 数据；鉴于联合治疗的潜在毒性增加，这些数据至关重要。
• 生物标志物细化：需要进一步的亚组分析（BRCA1 vs BRCA2、既往铂类暴露、同源重组缺陷评分、PD-L1 状态、既往治疗线数）以确定哪些患者从联合治疗中获得最大的增量获益。
• 比较景观：试验与医生选择的化疗方案进行了比较，而不是与其他靶向组合或新型药物；头对头比较或纳入指南算法将需要更多数据。

临床意义和下一步

FABULOUS 试验的中期结果支持氟唑帕利作为 gBRCA HER2 阴性转移性乳腺癌的有效 PARP 抑制剂，其疗效与批准的 PARPi 大致一致。重要的是，氟唑帕利联合阿帕替尼产生的 PFS 获益大于单独使用 PARPi，这表明 VEGFR2 抑制可以增强 PARP 抑制剂在此分子选择人群中的活性。

在常规采用之前，临床医生和指南小组可能会寻求以下数据：

• 最终疗效读数，包括 OS、第二次进展时间、缓解持续时间。
• 全面的安全性和 QoL 数据，以权衡 PFS 收益与增加的毒性负担。
• 亚组和生物标志物分析，以确定最有可能从联合治疗中受益的患者。
• 在更多样化的地理和种族群体中进行外部验证，理想情况下还包括与其他标准靶向选项的比较研究。

在氟唑帕利和阿帕替尼可用且监管批准跟进的情况下，对于 gBRCA HER2 阴性转移性乳腺癌患者，经过充分讨论预期的收益和风险，特别是在延长疾病控制为主要治疗优先事项的情况下，可以考虑使用联合治疗。

结论

FABULOUS 3 期试验的中期分析表明，氟唑帕利无论是单药治疗还是联合阿帕替尼，均显著延长了具有胚系 BRCA1/2 突变的 HER2 阴性转移性乳腺癌患者的无进展生存期。添加阿帕替尼在 PARP 抑制剂的基础上进一步提高了 PFS 获益，支持了抗血管生成治疗可以增强 PARP 抑制剂疗效的假设。最终的 OS、QoL 和长期安全性数据以及亚组生物标志物分析将有助于定义这种联合治疗的确切临床角色并指导患者选择。

资金来源和试验注册

资金来源：江苏恒瑞医药、国家自然科学基金、国家重点研发计划、广东省科学技术厅、广州市科技计划、广州市科学技术局、广东省引进创新创业团队计划。

ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04296370。

参考文献

1. 李华, 刘静, 欧阳青, 等. 氟唑帕利联合或不联合阿帕替尼在胚系 BRCA1/2 突变的 HER2 阴性转移性乳腺癌患者中的应用（FABULOUS）：多中心、三臂、开放标签、随机、3 期试验的中期分析. Lancet Oncol. 2025 年 12 月;26(12):1563-1574. doi:10.1016/S1470-2045(25)00523-6.

2. Robson M, Im S-A, Senkus E, 等. 奥拉帕利用于胚系 BRCA 突变的转移性乳腺癌患者. N Engl J Med. 2017;377(6):523-533. (OlympiAD)

3. Litton JK, Rugo HS, Ettl J, 等. 他拉唑帕利用于胚系 BRCA 突变的晚期乳腺癌患者. N Engl J Med. 2018;379(8):753-763. (EMBRACA)

作者注

本文是对 FABULOUS 试验中期结果的批判性、基于证据的解读，旨在供临床医生和研究人员参考；它综合了试验数据并将发现置于现有 PARP 抑制剂证据的背景下。临床医生应根据当地药物可用性、批准状态和个人患者因素应用这些发现。