非奈利酮降低1型糖尿病合并慢性肾病患者的尿蛋白排泄率：FINE-ONE III期试验显示平均UACR减少25%且安全性可接受

文章结构

本文组织如下：(1) 概述1型糖尿病（T1D）合并慢性肾病（CKD）的临床需求；(2) 描述FINE-ONE试验设计；(3) 呈现并解读主要疗效和安全性数据；(4) 将研究结果置于现有证据和生物学原理的背景下讨论；(5) 讨论临床意义、局限性和下一步行动。

亮点

• FINE-ONE是一项针对242名1型糖尿病和慢性肾病成年患者的随机、双盲III期试验，达到了其主要终点：非奈利酮在6个月内使UACR平均减少了25%（P = .0001）。
• UACR减少在3个月时即可检测到（30% vs 10% 安慰剂），并在6个月时增加（37% vs 13%）；效果在预设亚组中一致。
• 安全性特征与之前的2型糖尿病CKD试验相似：总体不良事件发生率相当，但高钾血症发生率较高（10.1% vs 3.3%），但停药率较低（1.7%）。

背景：疾病负担和未满足的需求

慢性肾病仍然是1型糖尿病的主要并发症。尽管血糖控制和多学科护理有所改善，但当代估计表明，高达30%的1型糖尿病患者在其一生中会发展为CKD，患病率随着年龄的增长而显著上升。糖尿病中的CKD是导致肾功能衰竭的主要途径，并且与心血管疾病发病率和死亡率密切相关。

过去十年中，CKD的治疗进展加速，主要是在2型糖尿病（T2D）人群中——如SGLT2抑制剂和非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮等药物已显示出肾脏和心血管益处。然而，自20世纪90年代早期试验以来，专门针对1型糖尿病CKD的药物预防和治疗的里程碑证据相对停滞，这导致了对现代、1型糖尿病特异性数据的需求。许多在2型糖尿病中有效的疗法要么在1型糖尿病中缺乏正式适应症（例如，SGLT2抑制剂和某些GLP-1受体激动剂），要么在标签外使用时存在安全问题（尤其是SGLT2抑制剂在胰岛素依赖性患者中增加糖尿病酮症酸中毒的风险）。

研究设计：FINE-ONE（NCT05901831）

FINE-ONE（非奈利酮在慢性肾病和1型糖尿病中的有效性和安全性）是一项全球性的、随机、双盲、安慰剂对照III期试验，旨在评估非奈利酮联合标准护理在1型糖尿病和慢性肾病成人患者中的应用。该试验在九个国家的82个中心招募了242名参与者。关键入组标准包括：

• 1型糖尿病（胰岛素治疗）且A1c < 10%。
• UACR ≥ 200 至 < 5000 mg/g。
• 估算的肾小球滤过率（eGFR）≥ 25 至 < 90 mL/min/1.73 m²。
• 基线血清钾 ≤ 4.8 mmol/L。

大多数参与者在随机分组时正在接受稳定的肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断治疗。参与者以1:1的比例随机分配至每日一次非奈利酮（10或20 mg，由研究者调整）或匹配的安慰剂。主要终点是从基线到3个月和6个月平均UACR的相对变化；UACR被预设为肾脏结局益处的桥梁生物标志物，基于之前的2型糖尿病非奈利酮数据和白蛋白尿减少与长期肾脏结局之间的已知关联。

主要发现：疗效

FINE-ONE达到了其主要终点。主要疗效结果如下：

• 3个月时：非奈利酮组UACR平均减少30%，安慰剂组减少10%（组间差异约为21%）。
• 6个月时：非奈利酮组UACR平均减少37%，安慰剂组减少13%（组间差异约为28%）。
• 主要分析（3个月和6个月的平均值）：6个月内的最小二乘几何均数比为0.75，相当于UACR较安慰剂减少25%（P = .0001）。
• 效果在预设亚组中一致，包括年龄分层、性别、基线eGFR和基线白蛋白尿。

解释：UACR降低的幅度和早期出现与2型糖尿病非奈利酮试验（FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD和汇总的FIDELITY分析）中的观察结果相吻合，支持了盐皮质激素受体过度激活在1型糖尿病和2型糖尿病中促进肾病进展的生物学合理性。该试验使用UACR作为替代终点——这是一种实用且被接受的策略，适用于大型、长期结局试验在物流上具有挑战性的人群。

主要发现：安全性和耐受性

FINE-ONE的整体安全性在两组之间相似：

• 治疗期间出现的不良事件（TEAEs）：非奈利酮组47.1% vs 安慰剂组49.2%。
• 治疗期间出现的严重不良事件（TESAEs）：非奈利酮组11.8% vs 安慰剂组11.5%。
• 高钾血症（特别关注的不良事件）：非奈利酮组10.1% vs 安慰剂组3.3%。
• 因高钾血症停药：非奈利酮组1.7% vs 安慰剂组0%。

这些发现与之前在大型2型糖尿病CKD试验中非奈利酮的经验一致，在这些试验中观察到血清钾和高钾血症的适度增加，但在遵循监测协议的情况下，永久停药率较低。

生物学原理和机制见解

非奈利酮是一种选择性的非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，可减少心脏和肾脏中的盐皮质激素受体介导的炎症和纤维化。盐皮质激素受体的过度激活会促进肾小球和肾小管间质损伤，阻断这一通路在临床前模型和2型糖尿病临床试验中显示出肾脏保护作用。FINE-ONE中观察到的UACR减少提供了机制上的连贯性：白蛋白尿反映了肾小球-肾小管屏障功能障碍，是与长期肾脏和心血管结局相关联的可改变风险标志物。

与先前证据的联系

非奈利酮在2型糖尿病合并CKD的关键试验包括FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD（均为随机III期试验）以及汇总分析（FIDELITY），这些试验显示了肾脏和心血管结局复合指标的减少。大型随机试验还证明了SGLT2抑制剂在CKD人群中的肾脏保护作用，但其中许多试验主要或仅招募了2型糖尿病患者。当前管理指南强调RAS阻断、SGLT2抑制（如有指征）、血压控制、血脂管理和个体化血糖目标；然而，由于缺乏1型糖尿病特异性的结局数据，正式指南指导在1型糖尿病人群中的应用有限。FINE-ONE通过直接研究1型糖尿病合并CKD中的非奈利酮填补了这一重要的证据空白。

专家评论和局限性

主要研究者和外部肾病学专家强调了将新疗法带给1型糖尿病和CKD患者的重要临床意义，指出FINE-ONE是自20世纪90年代关键RAS工作以来首个在1型糖尿病中取得积极结果的III期非奈利酮研究。具体考虑点包括：

• 替代终点：UACR是一个经过验证的风险标志物，被认为是肾脏疾病试验的桥梁生物标志物，但它不是临床结局（例如，进展到肾功能衰竭或持续的eGFR下降）。需要长期结局数据来确认UACR降低在1型糖尿病患者中转化为减少硬性肾脏和心血管事件。
• 持续时间和规模：FINE-ONE的6个月主要期和242名参与者对于生物标志物桥梁试验是适当的，但不能替代大型、长期结局试验。样本量和试验持续时间限制了罕见安全事件和长期疗效的评估。
• 通用性：参与者UACR ≥ 200 mg/g且eGFR ≥ 25 mL/min/1.73 m²；其适用性对于微白蛋白尿低于该阈值或eGFR < 25 mL/min/1.73 m²的患者尚不确定。
• 高钾血症和监测：高钾血症的发生率增加需要临床警惕和使用非奈利酮时的血清钾监测，特别是在背景RAS阻断或同时使用增加钾的药物时。
• 伴随疗法：许多指南推荐用于2型糖尿病CKD的药物（SGLT2抑制剂）在1型糖尿病中没有正式适应症，并且在胰岛素治疗患者中可能有独特的安全考虑。非奈利酮如何在可用和新兴的1型糖尿病CKD药物中定位需要未来的研究和指南审议。

临床意义和下一步行动

FINE-ONE的结果支持非奈利酮作为减少1型糖尿病和CKD患者白蛋白尿的有希望的治疗选择，其安全性与之前的试验一致。预计监管行动将随之而来：赞助商（拜耳）已表示计划根据这些发现于2026年向美国食品药品监督管理局提交补充新药申请。

重要的下一步包括：

• 更长时间的随访或专门的结局试验，以确认UACR减少在1型糖尿病中转化为更少的硬性肾脏和心血管事件。
• 上市后和真实世界的安全性监测，重点关注高钾血症风险和药物相互作用在不同1型糖尿病人群中的情况。
• 研究与其他肾脏保护药物的最佳顺序或组合策略，特别是当SGLT2抑制剂在1型糖尿病中考虑个体化使用时。
• 成本效益分析和指南审议，以在获得监管批准后将非奈利酮整合到1型糖尿病CKD的临床实践中。

结论

FINE-ONE提供了数十年来首个证据，证明非甾体MRA可以减少1型糖尿病和慢性肾病成人的白蛋白尿。试验显示，在6个月内非奈利酮相对于安慰剂的UACR平均减少25%，具有统计学显著性和临床意义，其耐受性特征与在2型糖尿病试验中观察到的一致，高钾血症事件的预期增加是可以管理的。虽然UACR是一个经过验证的替代标志物，结果令人信服，但要确认这些变化能否在1型糖尿病中产生长期减少肾功能衰竭和心血管事件的效果，仍需进一步的数据。对于照顾1型糖尿病和CKD患者的临床医生来说，FINE-ONE是一个重要的进展，值得在监管决定之前仔细考虑，并为随后的结局研究提供动力。

资金来源和试验注册

FINE-ONE由非奈利酮制造商拜耳资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT05901831。拜耳已表示计划根据这些数据于2026年向美国FDA提交补充新药申请。

精选参考文献

1. FINE-ONE（非奈利酮在慢性肾病和1型糖尿病中的有效性和安全性）。ClinicalTrials.gov标识符：NCT05901831。
2. 非奈利酮在慢性肾病和2型糖尿病患者中的应用：FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD随机对照试验；汇总FIDELITY分析（支持非奈利酮在2型糖尿病CKD中的关键III期证据）。参见：NEJM 2021（FIDELIO-DKD，FIGARO-DKD）和随后发表的汇总分析。
3. 糖尿病控制和并发症试验研究组。强化糖尿病治疗对胰岛素依赖性糖尿病长期并发症的发展和进展的影响。N Engl J Med. 1993（DCCT里程碑证据，塑造1型糖尿病护理）。
4. DAPA-CKD试验研究者。达格列净在慢性肾病患者中的应用。N Engl J Med. 2020（关键证据，支持SGLT2抑制剂在CKD人群中的应用，主要是2型糖尿病）。
5. KDIGO慢性肾病糖尿病管理临床实践指南。Kidney Int. 2022（CKD管理指南背景，以及使用肾脏保护疗法）。

注：参考文献列表包括与机制、比较证据以及使用白蛋白尿作为桥梁生物标志物的理由相关的重大、同行评审试验和指南文件。读者应查阅原始试验出版物（FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD、FIDELITY汇总分析）和最新的指南声明以获取更多详细信息。