亮点
- 在12周内，与安慰剂相比，Fenebrutinib使复发性多发性硬化症（RMS）患者的T1钆增强脑病变减少了69%。
- 在48周的开放标签扩展期内，96%的参与者保持无复发状态，年化复发率为0.04。
- Fenebrutinib耐受性良好，没有严重不良事件或死亡；与安慰剂组相比，轻度肝酶升高和头痛更为常见。
- 需要进一步研究以确认其在进展型多发性硬化症中的疗效和长期安全性。
临床背景和疾病负担
多发性硬化症（MS）是一种慢性、免疫介导的疾病，其特征是中枢神经系统内的脱髓鞘和神经退行性变。复发性多发性硬化症（RMS）占大多数新诊断的MS病例，并以神经功能恶化（复发）和通过MRI检测到的新脑病变的发展为标志。尽管有许多疾病修正疗法（DMTs），许多患者仍继续经历复发、MRI活动或治疗限制性不良反应。Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂作为针对适应性和先天免疫反应的新一类药物出现——这是MS发病机制的关键驱动因素。然而，最近的试验对BTK抑制在MS中的效果和持久性提出了质疑，因此需要对新的药物如Fenebrutinib进行严格评估。
研究方法
FENopta研究（NCT05119569）是一项在欧洲和北美18个中心进行的多中心、双盲、随机、安慰剂对照的II期试验。符合条件的参与者年龄在18至55岁之间，患有RMS，扩展残疾状态量表（EDSS）评分为0.0至5.5，并有近期记录的疾病活动。患者按2:1的比例随机分配接受口服Fenebrutinib（200 mg每日两次）或安慰剂治疗12周。分层基于筛查脑MRI时是否存在T1钆增强（Gd+）病变。患者和研究者均对治疗分配不知情。
在双盲阶段结束后，参与者可以选择进入最长192周的开放标签扩展（OLE），继续接受Fenebrutinib治疗，并进行持续的MRI和临床评估。
主要疗效终点是在第4、8和12周的新T1 Gd+病变的总数量。次要终点包括OLE期间的年化复发率（ARR）和安全性和耐受性。疗效分析包括基线后有有效MRI的随机患者；安全性分析则在所有接受治疗的患者中进行。
关键发现
从2022年3月到2023年3月，共有109名RMS患者被随机分配：73人接受Fenebrutinib治疗，36人接受安慰剂治疗。疗效分析包括70名接受Fenebrutinib治疗和36名接受安慰剂治疗的患者，每人都有有效的基线后MRI。
主要终点——第4、8和12周的新T1 Gd+病变的平均总数量——Fenebrutinib组为0.077（95% CI 0.043–0.135），安慰剂组为0.245（0.144–0.418），代表了活性治疗组相对减少了69%（95% CI 34–85, p=0.0022）。这一减少表明Fenebrutinib在早期就能有效地抑制CNS内的新局灶性炎症活动。
在开放标签扩展期（最多48周）内，未调整的年化复发率为0.04，96%（99名患者中的95名）保持无复发状态。这表明Fenebrutinib的临床益处可能是持久的，至少在短期到中期是如此。
关于安全性，Fenebrutinib组更常见的不良事件包括肝酶升高（6% vs 0%）、头痛（4% vs 3%）和鼻咽炎（3% vs 0%）。重要的是，在随机阶段没有报告严重不良事件或死亡。
机制洞察和生物学合理性
Fenebrutinib是一种高选择性的、非共价的、可逆的BTK抑制剂。BTK在B细胞受体信号传导和调节先天免疫活性（特别是在小胶质细胞中）方面起着关键作用。临床前研究表明，Fenebrutinib能够调节B细胞和髓系细胞的激活，减少CNS内的促炎信号传导（Langlois J等，J Neuroinflammation 2024）。这种双重作用被认为可以解释其在抑制新MRI病变形成方面的疗效，以及潜在的长期神经保护作用。
争议和局限性
虽然FENopta试验显示了新MRI病变的显著减少和高度有利的短期复发情况，但仍有一些局限性需要讨论：
– 研究相对较短（12周双盲，48周OLE），限制了对长期疗效和安全性的评估。
– 样本量较小（109名随机分配），试验未设计用于确定性临床终点，如确诊的残疾进展。
– 研究人群仅包括RMS患者；其在进展型多发性硬化症中的疗效尚不清楚。
– 与所有行业资助的试验一样，存在潜在的赞助偏见，尽管采用了严格的盲法和方法学。
此外，BTK抑制剂类药物在MS中的结果喜忧参半，对其在第一年后MRI和临床益处的可持续性存在疑问。更大规模、更长期的III期研究对于澄清Fenebrutinib的风险-效益比及其在现有DMTs中的地位至关重要。
结论
Fenebrutinib在12至48周内表现出对RMS患者新炎症脑病变的强效抑制和低复发率，且具有可接受的安全性。这些数据将Fenebrutinib定位为一种有前途的RMS BTK抑制剂。需要进一步的研究来确定其长期安全性、疗效的持久性和对进展型多发性硬化症亚型的影响。临床医生和研究人员应继续关注随着III期试验展开而出现的数据。
参考文献
Bar-Or A, Dufek M, Budincevic H, Drulovic J, Habek M, Hua LH, Weber MS, Thomas P, Napieralski J, Mitzner MC, Ratchford JN, Clayton D, Harp CT, Kuruvilla D, Qi Q, Chen YF, Xu Y, Goodyear A, Oh J; FENopta Study Group. Safety and efficacy of fenebrutinib in relapsing multiple sclerosis (FENopta): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial and open-label extension study. Lancet Neurol. 2025 Aug;24(8):656-666. doi: 10.1016/S1474-4422(25)00174-7.
Langlois J, Lange S, Ebeling M, Macnair W, Schmucki R, Li C, DeGeer J, Sudharshan TJJ, Yong VW, Shen YA, Harp C, Collin L, Keaney J. Fenebrutinib, a Bruton’s tyrosine kinase inhibitor, blocks distinct human microglial signaling pathways. J Neuroinflammation. 2024 Oct 27;21(1):276. doi: 10.1186/s12974-024-03267-5.