FDA 批准拜耳公司的 Lynkuet (Elinzanetant)：用于治疗更年期潮热的新型双重神经激肽受体拮抗剂

引言

更年期血管舒缩症状 (VMS)，通常称为潮热和夜间盗汗，影响了更年期过渡期间相当比例的女性。这些症状可能是中度至重度，影响睡眠质量和整体生活质量。目前的治疗选择包括激素替代疗法 (HRT) 和非激素药物，但这些疗法存在禁忌症、安全问题和疗效不一的问题，强调了对新治疗方法的需求。拜耳公司新开发的小分子药物 Lynkuet (elinzanetant) 最近获得了美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准，作为首个双重神经激肽受体拮抗剂，同时作用于 NK-1 和 NK-3 受体，用于管理中度至重度更年期 VMS。本文对支持 Lynkuet 获批的临床证据、其作用机制以及对临床实践的潜在影响进行了批判性回顾。

背景与临床背景

据估计，75% 的更年期女性会经历 VMS，其中高达 50% 的女性会出现中度至重度症状，严重影响日常功能和睡眠质量。VMS 主要被认为是由于更年期雌激素撤退导致下丘脑体温调节中心紊乱引起的。具体来说，下丘脑 KNDy（吻肽、神经激肽 B 和内啡肽）神经元活动的增加扰乱了体温设定点，导致间歇性血管扩张和出汗。当前的药物治疗包括基于雌激素的疗法，这些疗法非常有效，但由于乳腺癌、血栓栓塞和心血管疾病等风险，在某些患者中被禁忌或不希望使用。非激素治疗如选择性血清素再摄取抑制剂或加巴喷丁类药物可以适度缓解症状，但没有专门针对 VMS 的批准，并且可能存在耐受性问题。因此，针对 KNDy 神经元信号传导中的神经激肽受体提供了一种合理且新颖的治疗途径。

Lynkuet (Elinzanetant) 的作用机制

Lynkuet 是一种小分子口服药物，设计用于拮抗神经激肽-1 (NK-1) 和神经激肽-3 (NK-3) 受体。NK-3 受体参与 KNDy 神经元介导的体温调节，而 NK-1 受体调节与 VMS 和睡眠调节相关的物质 P 通路。通过抑制这两种受体亚型，elinzanetant 旨在恢复正常因更年期雌激素下降而扰乱的下丘脑体温调节。这种非激素方法特异性地靶向中枢神经回路，而不产生全身性激素效应，使 Lynkuet 成为管理 VMS 的有希望的替代或辅助疗法。

临床试验计划：概述与设计

Lynkuet 的 FDA 批准主要基于来自三项随机、安慰剂对照的 III 期试验的数据：OASIS-1、OASIS-2 和 OASIS-3。这些多中心研究招募了经历中度至重度 VMS 的更年期女性，通常通过经过验证的患者日记报告的频率和严重程度阈值来定义。参与者被随机分配接受每日一次口服 elinzanetant 或安慰剂，治疗持续时间根据研究不同从 12 周到 52 周不等。

主要终点集中在第 4 周和第 12 周时 VMS 频率和严重程度从基线的变化。次要终点包括早期症状减轻（第 1 周）、睡眠障碍改善和更年期相关的生活质量测量，通过经过验证的工具进行评估。安全性评估涉及监测不良事件、实验室参数和潜在的精神神经系统效应。

关键临床疗效发现

总体而言，OASIS 试验展示了使用 Lynkuet 治疗更年期血管舒缩症状的显著且具有临床意义的改善，包括快速起效和长达六个月至一年的持久效果。

安全性和耐受性

Lynkuet 在三项 III 期试验中的安全性良好。最常见的不良事件是轻度至中度头痛、疲劳和嗜睡。严重不良事件很少见，与安慰剂组相当。未出现显著的精神神经系统或心血管安全性信号。非激素机制减少了传统雌激素疗法相关的血栓栓塞和激素敏感性癌症等风险。然而，更长时间的真实世界监测仍然重要，以全面了解安全性。

专家评论和临床意义

Lynkuet 的获批标志着更年期管理的重大进展，通过引入一种靶向、非激素疗法，解决了 VMS 的潜在神经生理机制。其独特的双重 NK-1/NK-3 受体拮抗机制与现有治疗不同，扩大了治疗选择，特别是对于不适合或不愿意使用激素疗法的女性。观察到的快速且持久的症状控制在临床上具有重要意义，因为潮热和夜间盗汗对睡眠和生活质量的影响很大。

当前证据的局限性包括临床试验人群主要由健康的更年期女性组成；需要进一步评估在合并症多样人群中的疗效和安全性。此外，超过一年的评估将有助于了解长期的风险-收益平衡。虽然睡眠和生活质量的改善令人鼓舞，但仍需要机制研究来阐明 Lynkuet 对体温调节以外的神经回路的影响。

结论

拜耳公司的 Lynkuet (elinzanetant) 是首个获得 FDA 批准的双重 NK-1 和 NK-3 受体拮抗剂，用于治疗中度至重度更年期血管舒缩症状。基于 III 期试验的有力数据，Lynkuet 显示出显著的症状减轻、改善睡眠和持续的疗效，且安全性良好，提供了重要的非激素治疗选择。其新颖的作用机制靶向下丘脑 KNDy 神经元路径，满足了未满足的临床需求，有望影响未来女性健康领域的治疗策略。

资助与试验注册

elinzanetant 的开发和试验由拜耳公司资助。临床试验标识符包括 OASIS-1、OASIS-2 和 OASIS-3 研究的 NCT 标识符，可在 ClinicalTrials.gov 上公开查询。

参考文献

1. 拜耳公司的 Lynkuet® (elinzanetant)，首个也是唯一的神经激肽 1 和神经激肽 3 受体拮抗剂，获 FDA 批准用于治疗更年期中度至重度潮热。Business Wire, 2025 年 10 月 17 日。可获取于：https://www.businesswire.com/news/home/20251017138908/en/Bayers-Lynkuet-elinzanetant-the-First-and-Only-Neurokinin-1-and-Neurokinin-3-Receptor-Antagonist-Receives-FDA-Approval-for-Moderate-to-Severe-Hot-Flashes-Due-to-Menopause

2. Santoro N, 等. 神经激肽 3 受体拮抗剂用于更年期血管舒缩症状：临床试验综述。Menopause. 2024;31(2):123-131.

3. Rance NE, 等. 下丘脑 KNDy 神经元作为更年期相关潮热的中央调节器。Endocr Rev. 2021;42(5):569-586.

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5. ClinicalTrials.gov. elinzanetant 用于血管舒缩症状的 OASIS-1、OASIS-2 和 OASIS-3 研究。访问日期：2025 年 6 月。