亮点
1. 前瞻性观察数据证实，在接受同时抗病毒预防的情况下，低（≤ 500 IU/ml）和高（> 500 IU/ml）基线HBV DNA载量的HCC患者的HBV再激活风险相当。
2. 研究报告低载量组的HBV再激活率为4.5%，高载量组为6.1%，无统计学显著差异（p = 0.29）。
3. 与HBV相关的肝炎发生频率和免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中断在两组之间没有显著差异，表明高基线病毒载量不应成为先进免疫治疗的障碍。
引言：HBV与HCC免疫治疗的交汇点
肝细胞癌（HCC）仍然是一个全球性的健康挑战，特别是在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染流行地区。针对晚期HCC的治疗领域已被免疫检查点抑制剂（ICIs），特别是针对程序性细胞死亡-1（PD-1）或其配体（PD-L1）的药物所革新。然而，临床实践中持续存在的担忧是HBV再激活（HBVr）的风险。在免疫治疗过程中，T细胞功能的恢复理论上可能导致对HBV感染的肝细胞产生强烈的免疫反应，或者相反，免疫调节可能促进病毒复制。
历史上，大多数关于HCC的ICIs里程碑式临床试验都对基线HBV DNA水平设定了严格的纳入标准，通常排除病毒载量超过100或500 IU/ml的患者。这种谨慎的做法使得现实世界中大量具有高基线病毒载量的患者群体缺乏明确的循证指导。这项前瞻性研究（NCT04680598）旨在通过评估在现代抗病毒药物保护下，高基线病毒载量是否真正增加HBVr的风险来填补这一空白。
研究设计和方法
这项前瞻性观察研究旨在比较接受PD-1/L1抗体治疗的HBsAg阳性HCC患者的临床结果和HBVr率。研究人员在2020年12月至2024年2月期间招募了1,015名参与者。研究方案的一个关键组成部分是要求所有参与者从开始ICI治疗时起接受同时抗病毒预防。
参与者分层
研究人群根据基线病毒载量分为两个不同的队列：
1. HBV DNA低组：基线HBV DNA ≤ 500 IU/ml的患者（n = 356）。
2. HBV DNA高组：基线HBV DNA > 500 IU/ml的患者（n = 659）。
主要终点是HBV再激活率，根据标准临床标准定义（通常是基线HBV DNA显著增加或之前未检测到的绝对阈值）。次要终点包括再激活相关肝炎的发生率和因肝并发症而中断ICI治疗的比率。
关键发现：安全性和病毒动态
这项大规模前瞻性分析的结果为管理复杂HCC病例的临床医生提供了令人放心的数据。尽管高DNA组的疾病特征更为激进，但与病毒再激活相关的安全结果仍然稳定。
基线特征和疾病负担
值得注意的是，HBV DNA高组代表了一个更具临床挑战性的群体。该组中有显著更高比例的患者：
– HBeAg阳性（24.1% vs 7.0%，p < 0.001）
– ALBI（白蛋白-胆红素）等级2-3（49.9% vs 33.7%，p < 0.001）
– BCLC（巴塞罗那临床肝癌）分期C（83.3% vs 72.5%，p < 0.001）
这些因素通常与较差的预后和更高的肝功能障碍潜力相关，但在抗病毒治疗的保护下并未转化为显著增加的病毒并发症。
HBV再激活和临床安全性
主要分析结果显示，DNA低组的HBV再激活率为4.5%，而DNA高组为6.1%。相对风险（RR）计算为1.24（95% CI：0.81-1.89；p = 0.29）。这一缺乏统计显著性的结果表明，当使用强效抗病毒预防时，基线病毒载量不是再激活风险的主要驱动因素。
此外，再激活的临床后果是可以管理的。HBV再激活相关肝炎仅发生在低组的1.7%和高组的2.3%（p = 0.53）。最重要的是对于肿瘤学结果，因任何原因（包括肝相关问题）而中断ICI治疗的比率在两组之间相当（25.8% vs 30.5%，p = 0.12）。
专家评论：改变范式
NCT04680598研究的发现对未来临床试验的设计和日常肿瘤学实践具有重要意义。多年来，肿瘤学界一直认为高病毒载量在免疫治疗期间是一个‘定时炸弹’。这项研究表明，通过核苷（酸）类似物（NAs）如恩替卡韦或替诺福韦，可以有效解除‘炸弹’。
生物学合理性和机制洞察
ICIs治疗下的HBV再激活机制与细胞毒性化疗或B细胞耗竭剂（如利妥昔单抗）不同。虽然化疗导致直接免疫抑制，但ICIs增强免疫系统。本研究中观察到的再激活可能反映了恢复的T细胞活性与基线病毒库之间的复杂相互作用。高DNA组的再激活率保持较低的事实表明，即使在免疫系统被药理学刺激的情况下，NAs也能有效抑制病毒复制。
临床普遍性和局限性
虽然结果令人鼓舞，但临床医生应注意这是一项观察性研究。抗病毒治疗的管理（药物选择和持续时间）符合标准护理，但未严格随机化。此外，研究强调了‘同时’预防的必要性；这些结果不应被用来证明在高病毒载量患者中不使用抗病毒治疗的合理性。
结论：临床实践的影响
这项前瞻性研究提供了强有力的证据，表明基线HBV DNA > 500 IU/ml的HCC患者可以在接受同时抗病毒预防的情况下安全地接受PD-1/L1抑制剂治疗。HBV再激活和相关肝炎的风险较低，并且与低基线病毒载量患者无显著差异。这些发现支持对HBV相关的HCC采取更包容的免疫治疗策略，可能扩大延长生命的治疗范围，惠及更广泛的患者群体。
资金和试验注册
本研究已在ClinicalTrials.gov注册（NCT04680598）。资金由致力于癌症治疗和传染病管理的各种国家和地区卫生研究拨款提供。
参考文献
1. 杜志, 赖志, 黄勇, 等. 接受PD-1/L1抗体和同时抗病毒预防药物治疗的肝细胞癌患者的HBV再激活：一项前瞻性观察研究. 临床癌症研究. 2025年12月8日. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-2859. PMID: 41359400.
2. El-Khoueiry AB, 等. 在晚期肝细胞癌患者中使用纳武利尤单抗（CheckMate 040）：一项开放标签、非比较、1/2期剂量递增和扩展试验. 柳叶刀. 2017年.
3. Lau G, 等. 接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者HBV再激活的风险：一项系统回顾. 肝脏病学. 2021年.