Evolocumab对1型糖尿病患者心血管风险的影响：FOURIER试验的见解

亮点

– 在伴有动脉粥样硬化性心血管疾病的1型糖尿病患者中，使用evolocumab强化降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）显示出显著减少主要心血管事件的趋势。
– FOURIER试验显示，在1型糖尿病患者中，主要复合终点的绝对风险降低了7.3%，超过了2型糖尿病和非糖尿病组的降低幅度。
– 尽管1型糖尿病样本量较小限制了统计效力，但这些发现强调了该人群对靶向降脂策略的需求。
– 需要进一步针对伴有动脉粥样硬化性心血管疾病的1型糖尿病个体的大规模随机试验，以确认这些临床益处。

研究背景与疾病负担

心血管疾病（CVD）仍然是糖尿病患者发病率和死亡率的主要原因。虽然2型糖尿病（T2DM）常与多种心血管并发症相关，1型糖尿病（T1DM）患者也因长期高血糖和代谢异常而面临相当大的风险。尽管优化了血糖控制和他汀类药物治疗，1型糖尿病患者仍然经历较高的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发生率，突显了进一步降低心血管风险策略的关键未满足医疗需求。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是ASCVD的一个公认可改变的风险因素。PCSK9抑制剂evolocumab在广泛患有ASCVD的人群中显著降低LDL-C并减少心血管事件，主要研究对象为2型糖尿病和非糖尿病队列。然而，关于1型糖尿病患者的具体数据较少，限制了该亚组血脂管理的循证指导。本研究评估了在FOURIER试验中加入evolocumab对1型糖尿病患者的疗效，以提供心血管结局的见解并指导临床决策。

研究设计

进一步心血管结局研究与PCSK9抑制剂在高风险受试者中的应用（FOURIER）试验是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入27,564名已接受他汀类药物治疗且有明确ASCVD的参与者。参与者被随机分配接受evolocumab或安慰剂，中位随访时间为2.2年。主要终点是心血管死亡、心肌梗死（MI）、卒中、不稳定心绞痛住院或冠状动脉血运重建的复合终点。在全部队列中，10,834名个体患有2型糖尿病，197名患有1型糖尿病，其余无糖尿病。试验比较了evolocumab组和安慰剂组在不同糖尿病状态下的事件发生率和危险比。

关键发现

在2.5年内，Kaplan-Meier方法显示，各组的主要终点发生率呈现递增趋势：无糖尿病组为11.0%，2型糖尿病组为15.2%，1型糖尿病组为20.4%（P < 0.0001）。evolocumab与安慰剂相比，主要终点的危险比（HR）分别为：无糖尿病组0.87（95% CI 0.79-0.96），2型糖尿病组0.84（0.75-0.93），1型糖尿病组0.66（0.32-1.38）。尽管1型糖尿病组的置信区间包括1.0，表明由于样本量较小存在统计不确定性，但点估计值提示相对风险降低了34%。1型糖尿病的绝对风险降低（ARR）明显更高，为7.3%，相比之下2型糖尿病为2.5%，非糖尿病参与者为1.3%，反映了1型糖尿病较高的基线事件率和潜在的更大益处。

安全性结果显示，evolocumab耐受性良好，所有组的不良事件无显著增加，与已知的PCSK9抑制剂安全性特征一致。

专家评论

FOURIER试验独特地提供了早期证据，支持在1型糖尿病患者中使用evolocumab强化降低LDL-C，这一群体在心血管结局试验中传统上代表性不足。较高的基线风险和显著的绝对风险降低表明，积极的降脂治疗可能转化为1型糖尿病患者的实质性临床益处。然而，1型糖尿病参与者的有限样本量需要谨慎解读，并强调需要进一步专门的随机对照试验来验证这些发现。生物学合理性很强，因为PCSK9抑制剂有效降低LDL-C，这是导致动脉粥样硬化的关键驱动因素，无论糖尿病类型如何都会增加心血管风险。临床医生应考虑全面的心血管风险评估和个体化的血脂管理策略，包括PCSK9抑制剂，用于高风险的1型糖尿病患者。

结论

FOURIER试验揭示了evolocumab在伴有动脉粥样硬化性心血管疾病的1型糖尿病患者中显著降低心血管事件风险的潜力。尽管更大型和长期的研究结果尚待确认，但这些发现支持将强化降低LDL-C作为这一脆弱人群有价值的治疗策略。本研究强调了专门设计的心血管结局试验的迫切需求，最终旨在为指南提供依据并优化患者护理。

参考文献

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2. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, et al. Evolocumab在心血管疾病患者中的临床结局。N Engl J Med. 2017；376(18):1713-1722。
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