亮点
- 艾司氯胺酮鼻喷雾单药治疗可显著减轻难治性抑郁症（TRD）成人的抑郁症状。
- 56 mg和84 mg剂量的艾司氯胺酮均在24小时内迅速且持续地发挥抗抑郁作用，持续时间达4周。
- 常见的不良事件包括恶心、解离、头晕和头痛，但这些事件是可以管理的。
- 艾司氯胺酮单药治疗可能为对口服抗抑郁药不耐受或无效的患者提供一种选择。
研究背景与疾病负担
重度抑郁症（MDD）影响全球数百万人，并且是导致残疾的主要原因之一。尽管有许多抗抑郁药选项，但大约三分之一的患者未能充分响应，构成难治性抑郁症（TRD）。TRD与显著的发病率、功能障碍和自杀风险增加有关。目前，艾司氯胺酮鼻喷雾被批准作为与口服抗抑郁药联合使用的辅助治疗用于TRD。然而，许多患者因副作用或缺乏疗效而停止标准治疗，突显了对替代治疗策略的需求。本研究探讨了艾司氯胺酮单药治疗是否可以在没有同时使用口服抗抑郁药的情况下有效减轻TRD患者的抑郁症状，从而扩展治疗选择。
研究设计
这项4期、双盲、安慰剂对照的随机临床试验在美国51个门诊中心进行，从2020年11月到2024年1月。符合条件的参与者为根据DSM-5标准诊断为重度抑郁症的成人，无精神病特征，并且在当前发作期间对至少两种口服抗抑郁药的反应不足（≤25% 改善）。参与者在随机分组前接受了至少两周的抗抑郁药清洗期。
参与者以1:1:2的比例随机分配接受固定剂量的鼻内艾司氯胺酮56 mg或84 mg，或匹配的安慰剂，每周两次，持续4周。主要疗效终点是从基线到第28天的蒙哥马利-Å斯伯格抑郁评定量表（MADRS）评分变化。关键次要终点是在首次给药后24小时（第2天）的变化。统计分析采用重复测量的混合效应模型。
主要发现
共有378名参与者接受了至少一剂研究药物（艾司氯胺酮56 mg：n=86；艾司氯胺酮84 mg：n=95；安慰剂：n=197）。该队列的平均年龄为45.4岁，女性占61.1%，基线时的平均MADRS评分为37.3。
到第28天，艾司氯胺酮组相比安慰剂组显示出显著改善，最小二乘均值MADRS评分减少分别为-5.1（56 mg）和-6.8（84 mg），均p<0.001。效应大小为中等到较大（56 mg为0.48，84 mg为0.63），反映了临床上有意义的益处。首次给药后24小时即出现快速的抗抑郁效果，MADRS评分减少分别为-3.8（56 mg，p=0.004）和-3.4（84 mg，p=0.006）。
不良事件与已知的艾司氯胺酮特征一致。最常见的治疗出现的不良事件包括恶心（24.8%）、解离（24.3%）、头晕（21.7%）和头痛（19.0%）。这些事件通常为轻度至中度且短暂。研究期间未出现新的安全性信号。
专家评论
本研究表明，艾司氯胺酮单药治疗可在严重抑郁的TRD人群中诱导快速且显著的抗抑郁效果。观察到的中等到较大的效应大小强调了其临床相关性，特别是在这一人群中的未满足需求。首次给药后24小时的快速起效与艾司氯胺酮靶向谷氨酸能神经传递的药理学特性一致，与传统单胺类抗抑郁药的延迟反应形成对比。
然而，需要注意的是，相对较短的治疗持续时间（4周）限制了对艾司氯胺酮单药治疗长期疗效和安全性的了解。此外，虽然不良事件是可以管理的，但解离症状仍然是需要监测的临床考虑因素。进一步的研究应考察维持治疗、预防复发以及更广泛患者群体的情况，以确定艾司氯胺酮的最佳角色。
目前的TRD指南主要推荐艾司氯胺酮作为辅助治疗；本研究挑战了这一范式，并可能促使修订纳入单药治疗选项。从机制上讲，艾司氯胺酮的NMDA受体拮抗作用及其下游的突触可塑性效应为这些独立于口服抗抑郁药的临床益处提供了生物学上的合理解释。
结论
这项4期随机临床试验表明，艾司氯胺酮鼻喷雾单药治疗是难治性抑郁症成人的安全有效的治疗方法。它在第2天即可显著快速减轻抑郁症状，并在4周内保持疗效。这些发现表明，艾司氯胺酮单药治疗为那些因疗效或耐受性问题无法或不愿忍受口服抗抑郁药的患者解决了重要的临床缺口。纳入这种治疗模式可以显著增强治疗选择并实现TRD的个体化护理。
未来的研究应集中在长期结果、真实世界的有效性和与其他疗法的序贯使用上。尽管如此，本研究标志着向多样化和以患者为中心的难治性抑郁症管理迈出的关键一步。
参考文献
Janik A, Qiu X, Lane R, Popova V, Drevets WC, Canuso CM, Macaluso M, Mattingly GW, Shelton RC, Zajecka JM, Fu DJ. 艾司氯胺酮单药治疗难治性抑郁症成人的随机临床试验。JAMA Psychiatry. 2025 Sep 1;82(9):877-887. doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.1317. PMID:40601310; PMCID:PMC12224050.
Kaufman J, Charney DS. 难治性抑郁症：临床问题和新方向。Depress Anxiety. 2018;35(10):903-915. doi:10.1002/da.22759.
FDA. Spravato (艾司氯胺酮) 鼻喷雾处方信息。2024. 访问日期：2024年7月。https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/208236s011lbl.pdf
试验注册
ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04599855.