常规EMS院前卒中试验的操作、伦理与技术优先事项：专家共识解读

引言与背景

急性缺血性卒中是最典型的时间依赖性医疗急症之一——每一分钟的缺血都会造成神经元损失并影响功能结局。院前卒中研究的目标是进一步前移治疗时间窗：在患者仍处于救护车内时即实施干预或治疗策略，从而实现超早期治疗并探索新的分诊路径。然而，在常规紧急医疗服务（Emergency Medical Services, EMS）系统中开展高质量随机试验，所面临的操作、伦理、统计和技术挑战，与院内研究以及在专门移动卒中单元（Mobile Stroke Units, MSUs）中开展的试验均不相同。

2026年9月，Singh等牵头的国际专家组在《Stroke》发表了专家共识声明：“Prehospital Stroke Treatment Trials in Conventional EMS Settings: An Expert Consensus Statement on Operational, Ethical, and Technological Priorities。”该声明综合了既往试验经验（包括大型院前随机对照试验）、监管框架以及EMS实践中的现实限制，为研究者、资助方、EMS系统和机构审查委员会（Institutional Review Boards, IRBs）提供建议。本文对其核心建议及对临床医生和研究者的意义进行总结。

支撑该共识的重要背景文献包括美国心脏协会/美国卒中协会（American Heart Association/American Stroke Association, AHA/ASA）卒中早期处理指南（Powers等，Stroke 2018）以及RIGHT-2等重要院前随机试验（Bath等，Lancet 2019）。后者证明了院前干预的可行性，并明确了基于救护车的干预所面临的实际挑战。该共识将最佳试验方法学（包括自适应试验和平台试验的经验）与急诊研究法规（如美国FDA的知情同意豁免条款〔Exception from Informed Consent, EFIC；21 CFR 50.24〕）以及现代统计学指导原则（ICH E9[R1]）相结合。

为何发布该共识

委员会认为，以下三项因素促成了该共识的出台：

– 临床空白：有前景的干预措施（如神经保护药物、超早期抗凝策略、再灌注辅助治疗）需要在极早期进行测试，才能发现那些一旦延迟治疗便可能消失的获益。
– 操作差异：常规EMS系统在培训、转运模式和能力方面差异显著；若缺乏标准化试验方法，其外推性和可扩展性将受到限制。
– 伦理与监管复杂性：将原本为院内研究设计的知情同意规则应用于节奏极快的救护车环境，会给研究者和IRB带来困惑。

该共识旨在提供切实可行、符合伦理且可扩展的指导，以加速严谨的院前卒中研究，同时保护患者权益并最大化公平可及性。

指南新亮点

主要主题与可执行要点如下：

– 患者识别应优先采用简短、经验证且EMS可稳定执行的卒中筛查工具，并内置算法以处理卒中模拟病和院前诊断不确定性。
– 知情同意模式必须保持灵活：在可行时采用前瞻性知情同意；对低风险干预可采用简短口头同意；对风险较高或紧急干预，在充分论证后可使用EFIC或同意豁免，但始终应伴随社区咨询和透明的入组后通知。
– 随机化策略应优先考虑务实设计——在可行时采用个体随机化；在存在操作限制时采用整群随机化或阶梯楔形设计；在测试多种干预时可采用响应自适应设计或平台设计。
– 主要终点的选择应在临床有意义的结局（90天改良Rankin量表）与早期机制/生物标志物终点（24–48小时美国国立卫生研究院卒中量表〔National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS〕、再灌注影像学）之间取得平衡，以支持更小、更快的试验并提高无效性评估效率。
– 统计框架应依照ICH E9(R1)前瞻性定义estimand，处理整群效应，调整误分类（卒中模拟病比例），并考虑采用贝叶斯设计或频率学—贝叶斯混合分析以提高决策灵活性。
– 技术与数据整合（电子病历联结、自动时间戳、移动随机化与电子同意工具）对于试验忠实度和可扩展性至关重要；该共识明确了这些系统的最低配置要求。

相较既往实践的更新建议与关键变化

该共识是首个专门针对常规EMS（不同于MSUs）的综合性、实操性蓝图。相较既往非正式实践，其主要进展包括：

– 正式认可与干预风险和时间敏感性相匹配的混合式同意路径（以结构化方案取代临床现场的临时做法）。
– 对随机化设计给出明确优先级：符合条件时优先个体随机化；仅在污染效应或物流限制时使用整群或阶梯楔形设计；平台/自适应设计仅在预先制定治理与统计监督机制的前提下采用。
– 规定核心终点集和扩展核心终点集，以便未来试验可进行荟萃分析（核心：90天mRS、死亡率、症状性颅内出血；扩展核心：24小时NIHSS、早期影像再灌注、卫生经济学）。
– 详细规定最低技术能力（安全的移动随机化、治疗时间自动记录、向试验服务器自动传输数据）及推荐性能标准。

这些建议旨在推动院前卒中试验从一次性设计转向可累积、可互操作的证据生成模式。

分主题建议

患者识别与入组资格

– 使用EMS可可靠执行的简短、经验证的院前卒中筛查工具（如CPSS、FAST）识别疑似卒中；当研究纳入标准要求可能存在大血管闭塞时，可联合有针对性的LVO预测量表（如RACE、LAMS）。该共识强调培训、评估者间一致性测试以及持续质量保证。
– 预先估计并明确卒中模拟病的预期比例，并纳入用于处理误分类的敏感性分析流程。

同意与伦理模型

– 分层知情同意框架：
– 第1层：当现场时间和患者能力允许，且干预并非紧急时，采用完整的前瞻性知情同意。
– 第2层：当时间受限且干预风险低至中等时，采用简短口头同意/同意意向（assent），并在最早机会补充正式知情同意。
– 第3层：当无法获得前瞻性同意且延迟会损害科学有效性和潜在获益时，对干预采用EFIC/同意豁免；EFIC须符合监管标准并经社区咨询和IRB批准（例如美国21 CFR 50.24）。
– 研究方案必须清楚描述入组后通知和延迟同意流程。

随机化与试验设计

– 在可操作情况下，优先采用个体随机化（密封信封、基于网络或移动应用的分配）。
– 若存在污染效应风险或物流上无法进行个体分配，则采用整群随机化（按救护车、班次或站点）；样本量计算中应考虑组内相关性。
– 在需要跨EMS机构推广实施时，可考虑阶梯楔形设计。
– 当存在多个候选干预时，鼓励使用平台设计和自适应设计，但需预先严格规定决策规则、I类错误控制（或贝叶斯后验阈值）以及独立的数据监测委员会。

终点选择与结局评估

– 主要结局：90天改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）仍是评估功能获益试验的推荐主要疗效终点。
– 次要/早期结局：24–48小时NIHSS、早期影像再灌注指标（如可获取）、生活质量指标以及卫生经济学终点。
– 安全性终点：按标准定义的症状性脑内出血（如ECASS II标准）、颅外出血和死亡率。
– 建议对90天mRS采用中心化、盲法结局评估，以最大限度减少偏倚（电话结构化访谈或中心裁定）。

统计学考虑

– 按ICH E9(R1)明确界定estimand（研究人群、治疗条件、交互事件）。
– 样本量与分析计划应针对整群效应、预期卒中模拟病比例及可能的差异性失访进行调整。
– 预先规定缺失数据处理方式和敏感性分析；主要分析采用意向性治疗（intention-to-treat, ITT）原则。
– 对于自适应或贝叶斯设计，应预先规定决策规则、无效性/有效性停止界值，以及基于模拟的运行特征。

技术与数据系统

– 最低要求：安全的移动随机化应用程序、自动时间记录（呼叫派遣、到达、治疗）、离线功能，以及向中心试验服务器的快速传输能力。
– 强烈建议与电子健康记录和EMS出车记录表整合；标准化数据字典有助于跨试验汇总。
– 对于复杂入组可考虑远程医疗支持，但需同时制定离线场景方案。

公平性、可及性与社区参与

– 应根据试验的同意模式规划社区咨询和外展工作，尤其是采用EFIC时。
– 应主动纳入服务不足人群和农村EMS系统，以提高外推性；并为参与的EMS机构提供培训、资源和补偿。

专家评述、争议与未来研究需求

该共识小组由临床医生、统计学家、伦理学家、EMS领导者和患者倡导者组成。关键专家观点包括：

– 同意仍是最具争议的话题。有专家认为，对于风险较高、超早期干预的试验，由于延迟会使试验不可行，EFIC是必要的；也有人担心，若缺乏充分参与，社区信任可能受损。小组建议对EFIC采取保守、透明的应用方式，并强化入组后的沟通。
– 与会专家普遍支持自适应和平台试验，因为它们可加快评估并节约资源；但专家强调，要实现这些优势，需要国家级或区域级试验平台及共享基础设施。
– 筛查准确性与包容性之间也存在争论：更严格的院前标准可减少样本量，但可能排除本可获益的患者。共识建议采用平衡的入组标准，并预先设定亚组和敏感性分析。

小组确定的未来研究重点包括：

– 在不同EMS系统中验证院前诊断工具（包括AI辅助的智能手机评估）。
– 比较不同同意方式（如简短口头同意与延迟同意的可行性和接受度）及其对入组、代表性和结局的影响。
– 针对EMS工作流程整合、培训策略以及不同试验设计的成本效果开展操作性研究。

对临床医生、EMS系统和研究者的实践意义

– EMS管理者：尽早与学术中心建立合作；投资培训和移动试验技术；预期复杂同意和入组流程会使现场停留时间略有增加。
– 研究者：设计时应预见误分类和失访，预先规定estimand，并选择务实的随机化策略，以最大限度提高可行性和外推性。
– IRB和监管机构：应采用分层同意框架；当提出EFIC时，必须坚持社区咨询；并要求明确的入组后通知方案。

下面的简短病例可说明其应用：

John Smith，68岁男性，突发右侧无力。EMS到达后进行简短FAST筛查，结果提示卒中。该救护车参与一项务实随机试验，评估一种超早期神经保护输注治疗。急救人员使用安全的移动应用确认入组资格，按试验第2层路径获取简短口头同意，对John进行随机分配，并自动记录时间戳。随后急救人员在途中开始治疗并将其转运。试验的中心化数据平台随后将EMS出车数据与医院结局连接，John在90天时接受盲法mRS评估。

这一流程体现了该共识的核心：在常规EMS环境中，以务实、符合伦理且有技术支持的方式完成入组。

参考文献

– Singh N, Saver J, Ganesh A, Coutinho J, Roozenbeek B, Bosshart S, Stebner A, Demchuk A, Hill MD, Bath PM, Carcel C, Anderson CS, Goyal M, Van Der Worp HB. Prehospital Stroke Treatment Trials in Conventional EMS Settings: An Expert Consensus Statement on Operational, Ethical, and Technological Priorities. Stroke. 2026 Sep 28;57(10):3200-3212. PMID: 42804552.
– Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, et al. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: 2018 AHA/ASA Focused Update. Stroke. 2018;49(3):e46–e110.
– Bath PMW, Woodhouse LJ, Scutt P, Rothwell PM, van der Worp HB, Davis SM; RIGHT-2 trial investigators. Prehospital transdermal glyceryl trinitrate in patients with suspected stroke (RIGHT-2): an ambulance-based, randomised, sham-controlled, blinded, phase 3 trial. Lancet. 2019;394(10200):1293–1302.（RIGHT-2证明了基于救护车的随机对照试验的可行性及其实践挑战。）
– Saver JL. Time is brain—quantified. Stroke. 2006 Jan;37(1):263–266.
– U.S. Food and Drug Administration. 21 CFR 50.24 — Exception from informed consent requirements for emergency research.（EFIC研究常用的监管框架。）
– International Council for Harmonisation (ICH). E9(R1) Addendum on Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials. 2019.
– Angus DC, et al.（关于自适应平台试验及疫情时期试验经验的研究）。New England Journal of Medicine. 2020；（可参见REMAP-CAP/RECOVERY在急危重症场景中的自适应平台设计工作。）

（注：该共识声明综合了大量试验经验和监管框架；研究者应查阅当地法规、区域EMS流程以及完整共识文件，以获取操作模板、同意脚本建议措辞和推荐的技术规范。）