恩格列净在低血清镁HFrEF患者中增强心血管保护：来自EMPEROR-Reduced的证据

引言：镁在心力衰竭中的隐秘角色

镁是细胞内第二丰富的阳离子，作为超过300种酶促反应的关键辅因子，包括ATP代谢、DNA合成和跨膜离子转运。在临床心脏病学的背景下，镁对于维持心脏电稳定性及收缩功能至关重要。尽管其重要性不言而喻，但镁紊乱在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者中常被忽视。这些患者由于长期使用袢利尿剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活以及糖尿病等共病条件，特别容易发生低镁血症。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的出现彻底改变了HFrEF的管理。虽然它们在减少心力衰竭住院和肾脏保护方面的好处已得到充分证实，但它们对矿物质稳态的影响——尤其是镁——仍不太清楚。对EMPEROR-Reduced试验的新分析提供了关键见解，揭示了血清镁水平如何影响患者预后，以及恩格列净如何作为这一重要电解质的稳定剂。

EMPEROR-Reduced镁亚组分析亮点

• 恩格列净显著提高了血清镁水平，治疗开始后平均增加0.05 mmol/L。
• 恩格列净对主要复合终点（心血管死亡或心力衰竭住院）的临床益处，在基线镁水平最低的患者中尤为显著。
• 低血清镁被确定为心力衰竭和肾脏不良结局的温和预测因子，尽管这种关联部分受到其他临床因素的混淆。
• 恩格列净降低了随访期间发生低镁血症的相对几率。

研究设计与方法

EMPEROR-Reduced（恩格列净在慢性射血分数降低心力衰竭患者中的结果试验）是一项III期、双盲、随机对照试验。该研究纳入了3,730名NYHA II–IV级心力衰竭且射血分数≤40%的患者。参与者被随机分配接受每日10 mg恩格列净或安慰剂治疗，同时接受标准护理。

在这项特定的亚组分析中，研究人员评估了基线和多个随访时间点（第4周、12周、32周、52周及此后每24周）的血清镁水平。中位随访时间为16个月。主要结局是心血管死亡或心力衰竭住院的复合终点。次要结局包括总心力衰竭住院次数和估算肾小球滤过率（eGFR）下降速度。

基线特征：镁梯度

基线时，队列中血清镁水平的平均值为0.83 ± 0.11 mmol/L。为了分析数据，患者被分为五个五分位数（Q1至Q5）。研究显示，基于镁状态的不同临床特征：

低镁（Q1：平均0.68 mmol/L）

最低五分位数的患者更可能患有糖尿病。这与已知的由糖尿引起的肾小管镁丢失的病理生理机制一致。

高镁（Q5：平均0.97 mmol/L）

相反，镁水平较高的患者往往年龄较大，eGFR较低。这表明随着肾功能下降，肾脏排泄镁的能力受损，导致全身镁水平升高。

主要发现：结果与相互作用

该研究得出了几个关于镁的预后价值和恩格列净治疗反应的高影响力发现。

1. 镁的预后意义

较低的镁水平与心力衰竭住院和不良肾脏事件的风险适度增加相关。然而，当研究人员进行完全协变量调整（考虑年龄、糖尿病和肾功能）后，这些关联减弱。这表明，虽然低镁是高风险的标志，但它可能是潜在疾病严重程度的部分反映，而不是所有结果的独立驱动因素。

2. 恩格列净在低镁患者的增强益处

最令人瞩目的发现是基线镁水平与恩格列净疗效之间的相互作用。主要复合终点的减少在镁水平最低的患者中最为显著：

• Q1（最低Mg）：危险比（HR）0.54（95% CI：0.41-0.71）
• Q2：HR 0.69（95% CI：0.50-0.96）
• Q3：HR 0.82（95% CI：0.58-1.15）
• Q4：HR 0.99（95% CI：0.72-1.37）
• Q5（最高Mg）：HR 0.87（95% CI：0.65-1.17）

P值为0.043，表明药物对心血管死亡和心力衰竭住院的保护作用显著受患者治疗开始时的镁状态影响。

3. 低镁血症的纠正

恩格列净导致血清镁水平迅速且持续增加，平均比安慰剂组增加0.05 mmol/L。此外，试验期间新发低镁血症的发生率在恩格列净组显著降低。

专家评论与机制见解

SGLT2抑制剂提高血清镁的机制引起了科学界的极大兴趣。与许多导致电解质丢失的利尿剂不同，SGLT2抑制剂似乎具有保留镁的作用。存在几种假设：

肾脏处理与TRPM6/7

SGLT2抑制可能影响近端小管的电化学梯度或影响远曲小管中镁转运蛋白如TRPM6和TRPM7的表达。通过改变钠和葡萄糖的重吸收，这些药物可能间接促进镁的重吸收。

减少心律失常的潜力

低镁血症是室性心律失常和猝死的已知触发因素。恩格列净对镁水平最低的患者提供最大益处的事实表明，其部分心脏保护作用可能通过稳定心脏电生理来介导。这与其他研究表明SGLT2抑制剂减少房颤和猝死风险的研究结果一致。

临床意义与结论

EMPEROR-Reduced的研究结果表明，血清镁不仅是预后标志物，还是SGLT2抑制剂治疗反应的预测因子。对于临床医生而言，这强调了监测HFrEF患者电解质的重要性。在呈现低镁血症的患者中——通常是合并糖尿病的患者——启动恩格列净可能带来双重益处：改善心力衰竭结局并纠正潜在的危险电解质缺乏。

尽管该研究存在局限性，包括亚组分析的观察性质以及调整后的结果与预后之间的适度关联，但数据强烈支持恩格列净作为HFrEF治疗“四大支柱”之一的重要组成部分，无论基线电解质状态如何，尤其适用于因低镁血症而处于较高风险的患者。

资金来源与临床试验注册

EMPEROR-Reduced试验由勃林格殷格翰和礼来公司资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT03057977。

参考文献

1. Ferreira JP, Anker SD, Butler J, et al. Serum Magnesium and the Effect of Empagliflozin in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: Findings From EMPEROR-Reduced. JACC Heart Fail. 2025;10.1016/j.jchf.2025.102751.
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