亨格列净与2型糖尿病衰老生物标志物：一项开创性的多中心试验揭示了潜在的抗衰老效果

亮点

– 亨格列净治疗显著增加了2型糖尿病患者的端粒长度，这是细胞衰老的关键生物标志物。
– 该药物提高了胰岛素样生长因子结合蛋白-3 (IGFBP-3) 和β-羟基丁酸水平，表明代谢调节有益。
– 细胞毒性T淋巴细胞 (CTL) 功能增强，表现为颗粒酶B表达增加，表明免疫监视功能改善。
– 代谢组学分析显示硫胺素水平和代谢上调，指向多种潜在的抗衰老途径。

研究背景和疾病负担

2型糖尿病 (T2DM) 是一种全球流行的代谢紊乱，特征是慢性高血糖、代谢失调以及微血管和大血管并发症风险增加。衰老是T2DM的主要危险因素，反之亦然，糖尿病加速了生物学衰老过程，导致不良健康结果和寿命缩短。有效干预措施需要同时解决血糖控制和衰老机制，目前尚未满足这一需求。

钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 (SGLT2) 抑制剂是一类新型降糖药，通过减少肾脏葡萄糖重吸收，导致尿糖增多并改善血糖参数。除了血糖控制外，SGLT2抑制剂还被假设在临床前模型中模拟热量限制效应——一种已知的抗衰老干预措施。热量限制模拟物诱导代谢和细胞变化，延长健康寿命。然而，关于它们对衰老生物标志物影响的临床数据仍然很少。

本研究调查了亨格列净，一种强效的SGLT2抑制剂，评估其在T2DM患者中对既定和探索性衰老生物标志物的影响，从而探讨其作为该人群抗衰老治疗选择的潜力。

研究设计

这是一项在中国多个中心进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验。共招募了150名成年2型糖尿病患者，并以1:1的比例随机分配接受每日一次10毫克口服亨格列净或匹配的安慰剂。

干预期持续26周，在此期间，参与者继续在监督下接受标准糖尿病护理。主要终点是端粒长度的变化，这是细胞衰老和衰老的典型标志。次要终点包括胰岛素样生长因子结合蛋白-3 (IGFBP-3)、β-羟基丁酸（一种与代谢健康相关的酮体）、血糖代谢参数、免疫细胞功能和代谢组学谱型的变化。

定期进行安全性评估，以监测不良事件和实验室参数。

关键发现

研究揭示了亨格列净相比安慰剂的多项显著效果。

1. 端粒长度延长： 接受亨格列净治疗的患者在26周后端粒长度显著增加，这表明可能减缓了细胞衰老。这是一个新的临床发现，将SGLT2抑制与细胞长寿联系起来。

2. 代谢改善： 除了增强血糖控制外，亨格列净还增加了血清中的IGFBP-3和β-羟基丁酸水平。IGFBP-3在调节胰岛素样生长因子信号传导中起作用，与衰老过程有关。β-羟基丁酸升高表明代谢途径向类似于热量限制或生酮状态的有利方向转变。

3. 免疫调节： 免疫细胞分析显示细胞毒性T淋巴细胞 (CTLs) 中颗粒酶B表达显著增加，CTLs和总T淋巴细胞中穿孔素表达趋势增加。颗粒酶B和穿孔素是细胞介导的细胞毒性的关键效应分子，随着年龄增长而下降。这些发现表明亨格列净可能恢复或增强在衰老和糖尿病中受损的免疫监视机制。

4. 代谢组学变化： 广泛的非靶向代谢组学分析识别出与亨格列净治疗相关的代谢物浓度显著变化。特别是硫胺素（维生素B1）水平增加，通路分析表明硫胺素代谢增强。硫胺素对线粒体功能和能量代谢至关重要，强调了亨格列净可能通过多种途径发挥系统性抗衰老作用的机制。

5. 安全性： 亨格列净耐受性良好，不良事件谱与已知的糖尿病管理安全性一致。未观察到新的安全性信号。

专家评论

这项精心设计的试验首次提供了令人信服的临床证据，表明亨格列净不仅具有降糖特性，还可以正向调节2型糖尿病患者的多种衰老生物标志物。端粒长度的增加尤其值得注意，因为端粒缩短与细胞衰老、基因组不稳定性以及与年龄相关的疾病易感性密切相关。

通过增加颗粒酶B和穿孔素表达来增强CTL细胞毒性功能，解决了免疫衰老（免疫老化）的一个关键方面，这会增加老年人的感染风险，可能还会导致肿瘤发生。

代谢组学变化，尤其是硫胺素代谢的增强，指向线粒体和代谢年轻化，支持生物学上的合理性。SGLT2抑制剂已知促进轻度酮症生成（如β-羟基丁酸升高所示），进一步符合热量限制模拟效应，确认并扩展了临床前假设。

局限性包括26周的持续时间，虽然足以检测生物标志物变化，但不足以确认与衰老或长寿相关的长期临床结果。需要更大规模、更长时间的试验来确定这些生物标志物改善是否转化为发病率或死亡率的降低。

此外，研究对象为2型糖尿病患者；对非糖尿病人群的影响仍属推测。

结论

亨格列净在2型糖尿病患者中表现出潜在的抗衰老特性，通过改善端粒长度、提高有益的代谢标志物和调节免疫效应功能。这些多途径效应强化了SGLT2抑制剂不仅是降糖药，还可能是潜在的热量限制模拟物，具有更广泛的健康寿命益处。

这项试验为进一步研究SGLT2抑制剂在与衰老相关干预中的作用提供了有力的理由，并支持将其整合用于代谢疾病管理，重点关注健康衰老。

未来的研究应旨在纵向验证这些发现，并在不同人群中深入探讨机制途径。

参考文献

张杰, 蔡伟, 刘东, 郑娜, 王艳, 邱芳, 郑华, 甘海, 黄勇, 周燕, 余敏, 熊莎, 罗刚, 郭静, 朱丽, 张燕, 柯涵, 刘洋, 黄国栋, 余晨, 李超, 胡莉, 徐军. 亨格列净对2型糖尿病患者衰老生物标志物的影响：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究. Cell Rep Med. 2025年9月16日;6(9):102331. doi: 10.1016/j.xcrm.2025.102331. Epub 2025年9月4日. PMID: 40912255.

关于SGLT2抑制剂和衰老机制的更多参考资料可以在《Diabetes Care》和《Aging Cell》等期刊的最新综合评论中找到。