亮点
– Ervogastat与clesacostat联合治疗在F2-F3纤维化阶段的患者中显著改善代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），且不加重纤维化。
– Ervogastat单药治疗未能在主要复合终点上达到统计学显著性优于安慰剂。
– 联合治疗导致空腹血脂和载脂蛋白谱不利变化，可能与乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制有关。
– 安全性总体可耐受，大多数不良事件为轻度或中度；未报告死亡。
研究背景及疾病负担
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是一种进展性的非酒精性脂肪肝病（NAFLD），特征是肝脏脂肪变性、炎症、肝细胞损伤和不同程度的纤维化。MASH进展为肝硬化会带来显著的临床发病率和死亡率风险，目前尚无专门批准用于MASH的药物治疗。疾病负担包括与代谢综合征、肥胖和糖尿病相关的全球患病率增加。
Ervogastat是一种二酰甘油酰基转移酶2（DGAT2）抑制剂，通过调节肝细胞内的甘油三酯合成来减轻肝脂肪变性。clesacostat是一种乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂，减少从头脂肪生成，这是导致肝脏脂肪积累的关键途径之一。然而，ACC抑制可能会增加循环中的甘油三酯，这是一种血脂谱紊乱，而DGAT2抑制可能对此有所抵消。MIRNA试验评估了Ervogastat单药及与clesacostat联合治疗经活检确认的MASH和中至晚期纤维化（F2-F3）患者的治疗潜力和安全性。
研究设计
这项2期、双盲、双模拟、随机对照试验在11个国家的198个临床中心进行。经活检确认的MASH且纤维化分期为2或3的患者按相等比例随机分配接受以下治疗组之一：Ervogastat单药治疗，剂量分别为25 mg、75 mg、150 mg或300 mg，每日两次；联合治疗，Ervogastat150 mg加clesacostat5 mg或Ervogastat300 mg加clesacostat10 mg，每日两次；或安慰剂，治疗48周。
第48周的主要复合终点是达到MASH缓解且纤维化无恶化、纤维化至少改善一个阶段且MASH无恶化，或两者兼有的患者比例。缺失随访活检数据的患者被视为无应答者。根据基线纤维化分期（F2与F3）进行了分层。这一严格的基于活检的终点符合当前关于预测MASH试验临床益处的组织学结果的共识。
主要发现
共有255名患者被随机分组并接受治疗，占原计划招募人数的73%。安慰剂组（N=34）的复合应答率为38%。Ervogastat单药治疗的应答率范围为45%至52%，但均未在90%置信区间跨越零的基础上达到统计学显著性优于安慰剂。
相比之下，联合治疗显示出显著益处：Ervogastat150 mg加clesacostat5 mg组中有66%（23/35）的患者达到主要终点，Ervogastat300 mg加clesacostat10 mg组中有63%（19/30）的患者达到主要终点，分别对应安慰剂调整后的绝对差异为27%（90% CI 7%-43%）和25%（90% CI 4%-42%）。这些效应主要由MASH缓解且纤维化无恶化驱动，而非仅纤维化分期改善，因为所有组中纤维化改善且MASH无恶化的比率与安慰剂组相比均无显著差异。
安全性分析显示，大多数不良事件为轻度或中度。最常见的不良事件是糖尿病控制不足，各治疗组和安慰剂组的发生率相当。值得注意的是，联合治疗组表现出空腹血脂和载脂蛋白谱的不利变化，这与之前涉及ACC抑制的观察结果一致。严重不良事件发生在7%的患者中，未报告死亡。联合治疗组的严重不良事件发生率在数值上较高，未来研究中需要谨慎监测。
专家评论
MIRNA试验为针对MASH脂质代谢途径的新兴治疗类别提供了重要的临床见解。Ervogastat与clesacostat联合治疗的积极信号强调了双重通路调节的潜在优势，即结合DGAT2和ACC抑制，既减少肝甘油三酯合成又抑制从头脂肪生成，同时减轻ACC抑制剂引起的高甘油三酯血症。
然而，缺乏显著的纤维化分期改善和观察到的血脂紊乱需要谨慎解读。纤维化改善的缺乏可能反映了研究持续时间不足或样本量不足，因为纤维化重塑是一个缓慢的过程。安全谱，特别是与代谢紊乱相关的问题，突显了个体化风险效益评估的必要性，并建议在未来的研究中密切监测血脂参数。
局限性包括相对较小的样本量、实际招募人数少于计划招募人数以及仅进行48周的随访。其对更广泛人群或其他纤维化分期的普适性仍有待确定。
结论
在经活检确认的MASH伴中至晚期纤维化的成人患者中，Ervogastat与clesacostat联合治疗在48周内实现MASH缓解且纤维化无恶化的复合组织学终点方面优于安慰剂。Ervogastat单药治疗未能显著优于安慰剂。两种治疗方式均显示了可接受的安全性和耐受性，联合治疗组有明显的脂质相关效应。
MIRNA研究支持继续开发Ervogastat，尤其是与clesacostat联合使用，作为MASH的一种有前景的治疗方法。需要更大规模、更长时间的3期试验来确认疗效、探索纤维化逆转潜力，并全面描述安全性谱，特别是代谢影响。针对互补肝脂质途径的联合策略代表了MASH治疗的合理方向。
参考文献
Wong VW, Amin NB, Takahashi H, Darekar A, Tacke F, Kiszko J, Rodriguez H, Nakajima A, Alkhouri N, Charlton M, Anstee QM. Efficacy and safety of ervogastat alone and in combination with clesacostat in patients with biopsy-confirmed metabolic dysfunction-associated steatohepatitis and F2-F3 fibrosis (MIRNA): results from a phase 2, randomised, double-blind, double-dummy study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Oct;10(10):924-940. doi: 10.1016/S2468-1253(25)00128-1 IF: 38.6 Q1 . Epub 2025 Jul 31. PMID: 40753985 IF: 38.6 Q1 .