引言
非小细胞肺癌（NSCLC）中表皮生长因子受体（EGFR）突变，尤其是19号外显子缺失和L858R替代突变，构成了肺癌的一个重要亚群。随着EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），特别是奥希替尼的问世，显著改善了预后。然而，大多数患者最终会产生耐药性，通常是通过额外的突变或旁路机制导致疾病进展。在奥希替尼和铂类化疗后进展的标准治疗选择有限，需要新的治疗策略。
最近的CHRYSALIS-2队列A研究调查了EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab与第三代EGFR TKI Lazertinib联合治疗在这一重度预处理患者群体中的疗效和安全性。该研究旨在解决EGFR突变NSCLC在先前靶向治疗和化疗耐药后对有效挽救疗法的临床需求。
研究设计
CHRYSALIS-2队列A是一项1/2期临床试验，评估了Amivantamab与Lazertinib联合治疗的效果。符合条件的参与者包括经确认具有EGFR 19号外显子缺失或L858R突变且在奥希替尼和铂类化疗后出现疾病进展的患者。主要纳入标准包括根据RECIST标准可测量的疾病、足够的器官功能和ECOG体能状态0-2。
患者每周接受静脉注射Amivantamab 1050 mg（如体重≥80 kg则为1400 mg），同时每日口服Lazertinib 240 mg。主要终点是由研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）、临床获益率和安全性。独立中央审查（BICR）提供了肿瘤反应评估的验证。
关键发现
在162名患者的队列中，研究者评估的ORR为28%（95% CI：22-36%），而BICR评估的ORR更高，为35%（95% CI：27-42%）。中位缓解持续时间为8.3个月（95% CI：6.7-10.9）。临床获益率，包括完全或部分缓解或稳定疾病≥6个月的患者，为58%。值得注意的是，在中位随访12个月时，超过一半的应答者（57%）维持至少6个月的应答。
中位无进展生存期为4.5个月（95% CI：4.1-5.8），中位总生存期为14.8个月（95% CI：12.2-18.0）。重要的是，观察到了中枢神经系统中的活性，一些基线时有脑转移且未接受过放疗或手术的患者也出现了应答。
利用循环肿瘤DNA（ctDNA）的下一代测序进行的生物标志物分析显示，无论是否存在EGFR或MET耐药机制，均可见应答，表明这种联合治疗具有广泛的活性。安全性概况似乎可管理；最常见的不良事件包括皮疹（81%）、输液相关反应（68%）和甲沟炎（52%）。≥3级的不良事件主要是皮疹（10%）、输液相关反应（9%）和低白蛋白血症（6%）。这些不良事件与已知的EGFR抑制的靶向效应一致，并且通常可以通过标准支持性护理进行管理。
讨论和意义
这项研究强调了将EGFR靶向双特异性抗体与第三代TKI联合使用在克服EGFR突变NSCLC耐药机制方面的潜力。在重度预处理且选择有限的患者群体中，观察到的ORR和中位生存结果具有重要意义。在中枢神经系统转移中的活性尤为令人鼓舞，因为控制脑部疾病是肺癌的挑战之一。
然而，该研究的局限性包括其单臂设计和相对较短的随访期，这使得难以将生存获益完全归因于该疗法。未来需要进行随机试验以确认这些发现并确定预测性生物标志物，以优化患者选择。
结论
Amivantamab与Lazertinib的联合治疗为EGFR突变NSCLC患者在先前EGFR-TKI和化疗后进展提供了一种有前景的靶向治疗选择。其疗效，包括中枢神经系统活性和可管理的安全性，支持进一步在3期研究中进行调查。这种方法代表了个性化癌症治疗的重要进展，解决了这一具有挑战性的患者群体中以前未满足的治疗需求。
参考文献
Besse B, Goto K, Wang Y, Lee SH, Marmarelis ME, Ohe Y, Bernabe Caro R, Kim DW, Lee JS, Cousin S, Ichihara E, Li Y, Paz-Ares L, Ono A, Sanborn RE, Watanabe N, de Miguel MJ, Helissey C, Shu CA, Spira AI, Tomasini P, Yang JC, Zhang Y, Felip E, Griesinger F, Waqar SN, Calles A, Neal JW, Baik CS, Jänne PA, Shreeve SM, Curtin JC, Patel B, Gormley M, Lyu X, Chen J, Chu PL, Mahoney J, Trani L, Bauml JM, Thayu M, Knoblauch RE, Cho BC. Amivantamab Plus Lazertinib in Patients With EGFR-Mutant NSCLC After Progression on Osimertinib and Platinum-Based Chemotherapy: Results From CHRYSALIS-2 Cohort A. J Thorac Oncol. 2025 May;20(5):651-664. doi: 10.1016/j.jtho.2024.12.029. Epub 2025 Jan 2. PMID: 39755170