亮点
– 在 STELLAR 随机 III 期试验（NCT02796261）中，Eflornithine 联合 Lomustine 并未改善总体复发性 3 级星形细胞瘤患者的总生存期（中位 OS 23.4 个月 vs 20.3 个月；HR 0.94）。
– 根据 2021 年 WHO 中枢神经系统（CNS）重新分类进行的事先指定亚组分析显示，IDH 突变 3 级星形细胞瘤患者（n = 196）具有临床意义的获益：Eflornithine 联合 Lomustine 组的中位 OS 为 34.9 个月 vs 单用 Lomustine 组的 23.5 个月（HR 0.64），中位 PFS 为 15.8 个月 vs 7.2 个月（HR 0.57）。
– 治疗与可逆的骨髓抑制（≥3 级：42% vs 29%）和听力损伤（24% vs 0%）相关；未出现新的安全性信号。
背景
弥漫性星形细胞肿瘤涵盖了生物学和临床上异质性的谱系。2021 年 WHO CNS5 分类确立了分子标志物——特别是异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变状态——作为弥漫性胶质瘤分类和预后的主要决定因素。IDH 突变 3 级星形细胞瘤通常比 IDH 野生型肿瘤或组织学 4 级胶质母细胞瘤具有更缓慢的临床病程，并且可能对减缓肿瘤生长而非直接诱导细胞毒性的疗法保持敏感。
对于在标准放疗和替莫唑胺（TMZ）治疗后复发的间变性（3 级）星形细胞瘤患者，有效的系统治疗选择有限。Lomustine（CCNU）常用于复发性设置，但持久的疾病控制并不常见。Eflornithine（二氟甲基鸟氨酸，DFMO）是一种不可逆的鸟氨酸脱羧酶抑制剂，可耗尽细胞内多胺，产生细胞静止效应，可能在生长较慢的 IDH 突变胶质瘤中特别活跃。早期研究为将 DFMO 与烷化剂如 Lomustine 联合使用提供了依据。
研究设计
STELLAR（ClinicalTrials.gov：NCT02796261）是一项 III 期、随机、开放标签试验，比较口服 Eflornithine 联合 Lomustine 与单用 Lomustine 在首次复发性间变性星形细胞瘤成人患者中的疗效，这些患者之前接受过放疗和 TMZ。试验开始时的关键纳入标准包括年龄 ≥18 岁，Karnofsky 体能状态 ≥70，首次复发 ≥6 个月前完成之前的放疗 + TMZ，且不符合 4 级胶质母细胞瘤的影像学标准。随机分组比例为 1:1，并按 IDH 突变状态、年龄、切除范围和地理区域进行分层。
治疗组：联合组接受 Eflornithine 2.8 g/m² 口服，每 8 小时一次，2 周给药/1 周停药，加上 Lomustine 90 mg/m² 口服，每 6 周一次。对照组接受 Lomustine 110 mg/m² 口服，每 6 周一次。主要终点是总生存期（OS）；次要终点包括无进展生存期（PFS）、安全性和按分子和分级分类的亚组分析。
关键发现
共有 343 名患者在 8 个国家的 74 个中心随机分配。在整体随机人群中（根据 WHO CNS4 标准入组），试验未达到主要终点：Eflornithine 联合 Lomustine 组的中位 OS 为 23.4 个月，而单用 Lomustine 组为 20.3 个月（风险比 [HR] 0.94），表明在广泛的研究队列中没有统计学显著的生存获益。
IDH 突变 3 级亚组
随着 WHO 分类的演变（CNS5，2021 年）和 2024 年的事先指定重新定义（揭盲前），研究者分析了一部分符合 IDH 突变 CNS 3 级星形细胞瘤标准的患者（n = 196）。在这个分子定义的亚组中，联合治疗产生了临床意义和统计学稳健的改善：
- 中位总生存期：34.9 个月（Eflornithine 联合 Lomustine）vs 23.5 个月（单用 Lomustine）；HR 0.64。
- 中位无进展生存期：15.8 个月 vs 7.2 个月；HR 0.57。
这些效应大小对应约 11.4 个月的绝对 OS 获益和中位 PFS 的翻倍，结果与细胞静止机制相符，该机制延迟了临床和影像学进展，而不是迅速诱导肿瘤缩小。
CNS 4 级肿瘤无获益
在重新分类为 CNS 4 级（包括符合胶质母细胞瘤标准的 IDH 野生型肿瘤）的患者中，两组之间在 OS 或 PFS 方面均未观察到有意义的差异。这种差异效应与生物假设一致，即靶向多胺代谢的药物在生长较慢的 IDH 突变疾病中可能比在快速增殖的 4 级肿瘤中更有效。
安全性和耐受性
安全性特征反映了已知的毒性。特别相关的 ≥3 级治疗相关不良事件包括可逆的骨髓抑制（Eflornithine 联合 Lomustine 组 42% vs 单用 Lomustine 组 29%）和听力损伤（24% vs 0%）。听力毒性需要关注；建议进行听力监测和支持措施。试验中未报告超出预期毒性特征的新安全性信号。
专家评论和解读
STELLAR 结果值得注意，因为它们证明了在生物学定义的复发性 IDH 突变 3 级星形细胞瘤亚组中添加 Eflornithine 至 Lomustine 具有临床意义的获益。几点重要解释如下：
- 生物学合理性：IDH 突变星形细胞瘤通常具有较慢的动力学和独特的代谢脆弱性。Eflornithine 抑制多胺生物合成产生的细胞静止效应可能在这种情况下更容易转化为长期的疾病控制，而在侵袭性高、高级别的 IDH 野生型肿瘤中则不然。
- 亚组定义和时间：研究者根据 WHO CNS5 重新分类并在 2024 年揭盲前定义了 IDH 突变 3 级亚组。这种揭盲前的定义加强了亚组分析的有效性，但仍然是亚组分析，因此需要谨慎解释，并理想地进行前瞻性确认。
- 开放标签设计：缺乏盲法可能会在主观终点和后续治疗决策中引入偏差。OS 对此偏差的敏感性低于 PFS 或反应率，但交叉或后续治疗的不平衡仍可能影响生存结果。
- 安全性考虑：增加的骨髓抑制和显著的听力损伤需要主动监测、剂量调整和患者咨询。根据报告的生存获益，组合治疗在 IDH 突变 3 级肿瘤中的获益-风险平衡是有利的，但需要个体化决策。
临床和研究意义
如果这些发现得到证实并被采用，Eflornithine 联合 Lomustine 可能成为在放疗 + TMZ 后复发性 IDH 突变 3 级星形细胞瘤患者的首选系统挽救方案。重要的下一步包括：
- 监管审查和潜在的标签扩展，取决于对完整数据集和亚组预先指定细节的审查。
- 针对 IDH 突变 3 级疾病专门设计的前瞻性验证或确证研究，以解决亚组分析中的剩余不确定性并优化给药方案以减轻毒性。
- 转化研究以确定预测反应的生物标志物（不仅仅是 IDH）、听力毒性的潜在机制以及可能进一步改善结局同时最小化不良反应的组合。
局限性
主要局限性包括开放标签设计和整体随机人群的主要分析结果为阴性。阳性效应是在 WHO CNS5 实施后但在揭盲前定义的分子选择亚组中观察到的，这增强了真实效应的论点，但并未完全消除前瞻性确认的需要。总结报告中未详细说明后续治疗线及其对 OS 的潜在影响，这可能会影响解释。
结论
STELLAR 提供了令人信服的证据，证明 Eflornithine 联合 Lomustine 显著延长了在先前放疗和替莫唑胺治疗后复发性 IDH 突变 3 级星形细胞瘤患者的 PFS 并改善了 OS。这种获益似乎具有疾病特异性，并且与 Eflornithine 的细胞静止机制一致。临床医生在考虑这一方案时应权衡观察到的生存获益与较高的骨髓抑制和听力损伤发生率。在广泛采用前，需要在前瞻性、分子靶向试验中进行确认并仔细监测毒性。
资金来源和 clinicaltrials.gov
STELLAR 试验在 ClinicalTrials.gov 注册（NCT02796261）。资金和赞助详情已在主要论文中报告：Colman H 等，J Clin Oncol. 2025 Dec 1:JCO2501204。读者应查阅全文以获取详细的资助、研究管理和作者披露信息。
参考文献
1. Colman H, Lombardi G, Wong ET, et al. STELLAR: Phase III, Randomized, Open-label Study of Eflornithine Plus Lomustine Versus Lomustine Alone in Patients With Recurrent Grade 3 Astrocytoma. J Clin Oncol. 2025 Dec 1:JCO2501204. PMID: 41325560.
2. Louis DN, Perry A, Wesseling P, et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol. 2021;141(2):197–106.
3. Yan H, Parsons DW, Jin G, et al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med. 2009;360(8):765–773.
4. Gerner EW, Meyskens FL Jr. Polyamines and cancer: old molecules, new understanding. Nat Rev Cancer. 2004;4(10):781–792.
5. Pegg AE. Mammalian polyamine metabolism and function. IUBMB Life. 2009;61(9):880–894.