高风险BRCA携带者中风险降低早期输卵管切除术的临床效果：PROTECTOR队列的见解

亮点

– 风险降低早期输卵管切除术（RRES）联合延迟卵巢切除术（DO）是一种新的两阶段预防策略，与风险降低双侧输卵管卵巢切除术（RRSO）相比，可能避免过早绝经。
– 使用估计量框架，英国PROTECTOR研究建议主要通过RRES后预防的卵巢癌比例来评估临床效果。
– 样本量估算表明，招募大约1150名接受RRES的女性，并随访8至10年，可以提供足够的统计功效，以证明其相对于不手术和非劣效于RRSO的临床益处。
– 该研究强调使用基线预期风险和优效性/非劣效性检验来更一致地解释跨队列结果的实用性。

研究背景和疾病负担

卵巢癌（OC）仍然是一个重要的临床挑战，因为诊断较晚且预后较差。携带BRCA1或BRCA2基因胚系致病变异的女性患卵巢癌的风险显著升高，BRCA1携带者的终生风险约为40-60%，而BRCA2携带者为15-30%。标准的预防手术是风险降低双侧输卵管卵巢切除术（RRSO），即切除双侧输卵管和卵巢，有效降低卵巢癌风险，但通常会引发过早绝经，伴随心血管疾病、骨质疏松症和生活质量下降等并发症。

风险降低早期输卵管切除术（RRES）联合延迟卵巢切除术（DO）作为一种两阶段手术替代方案，旨在通过首先切除输卵管（许多高级别浆液性卵巢癌的起源部位）并保留卵巢直至稍后时间点，从而减轻这些负面影响。然而，通过这种分阶段方法量化卵巢癌风险降低幅度的数据仍然有限。了解RRES联合DO的临床效果对于指导患者咨询和临床建议至关重要。

研究设计

英国PROTECTOR研究是一项多中心、前瞻性、观察性全国队列研究，旨在评估卵巢癌高遗传风险女性（BRCA1/BRCA2突变携带者）的手术预防策略。招募时间为2019年1月1日至2024年12月31日，目标样本量为1250名参与者。符合条件的女性为绝经前且年龄在30岁及以上，能够在研究开始时选择三种选项之一：RRES、RRSO或不手术。

主要终点集中在手术后（RRES或RRSO后）但在DO之前的卵巢癌发病率。研究排除了手术时检测到的恶性肿瘤（隐匿性癌症），以专注于随访期间的风险降低效果。手术时的组织学检查结果正常，确保基线无癌症状态。

关键的方法创新包括应用估计量框架，最近被认可以更好地定义临床试验目标，使其与治疗效果解释在出现中间事件（如手术时间变化或交叉）时保持一致。主要估计量是预防的癌症比例（表示为1减去观察到的癌症与预期癌症的比例 [1 – O/E]），其中预期癌症是在假设没有预防效果的情况下建模的。

主要发现

初步数据分析包括889名女性：255名（28.7%）接受了RRSO，405名（45.5%）选择了RRES，229名（25.7%）选择不手术。RRSO组的平均年龄为42岁，RRES组和不手术组均为38岁，反映了临床偏好模式。

研究确定了临床效果的首选估计量结局是手术后的卵巢癌发病率，采用“干预期间”策略，考虑不同时间点的延迟卵巢切除和其他中间事件。

样本量模型建议，大约需要1150名接受RRES的女性，并随访8至10年，才能达到92%的统计功效，以检测至少20%的预期卵巢癌预防效果，通过单样本二项检验在双侧5%的显著性水平上评估观察到的癌症与预期癌症的比例。

次要分析集中在证明RRES与RRSO在预防癌症比例上的非劣效性，假设相似的统计功效。然而，使用发病率比定义临床效果需要过大的样本量，使这种方法变得不切实际。

这些结果强调，利用外部衍生的预期风险的比例预防估计量比绝对风险差异或发病率比更具可解释性和可行性，支持跨队列比较，并为患者和临床医生决策提供临床上相关的效应测量。

专家评论

PROTECTOR研究采用估计量框架代表了卵巢癌预防研究的重要方法学进展，使在复杂治疗路径和中间事件存在的情况下能够对手术干预效果进行细致的解释。这种方法符合当代监管机构对估计量规范化的指导，并解决了在随机对照试验难以开展的情况下，观察性队列分析固有的挑战。

目前的卵巢癌风险降低策略间接从替代终点或回顾性数据推断效果。通过PROTECTOR提供的前瞻性、详细的量化分析，为评估分阶段RRES联合DO方法是否显著接近标准RRSO的风险降低效果同时通过延迟过早绝经来维持生活质量提供了更稳健的证据基础。

局限性包括非随机分配干预措施、潜在的基线风险异质性和外部预期风险建模的不确定性，这些都需要谨慎解读。尽管如此，定义的样本量和统计策略为验证RRES的临床效用提供了明确的途径。

结论

PROTECTOR队列研究有效地应用了估计量框架，以定义和评估BRCA1/2突变携带者中风险降低早期输卵管切除术联合延迟卵巢切除术的临床效果。通过关注预防的卵巢癌比例并采用“干预期间”视角，该研究提出了一种可行且可解释的方法，评估一种有前景的替代标准风险降低手术的方法，可能改善生活质量结果。待长期随访完成，这项研究将为高风险人群的卵巢癌风险管理提供重要的手术决策和指南信息。

参考文献

1. Sia J, Lane EF, Fierheller CT, et al; PROTECTOR团队. 高风险卵巢癌女性中风险降低早期输卵管切除术的临床效果估计量. JAMA Netw Open. 2025;8(9):e2532195. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.32195
2. Manchanda R, Gaba F, Evans DG, et al. 卵巢癌预防中风险降低早期输卵管切除术联合延迟卵巢切除术与风险降低双侧输卵管卵巢切除术的比较：系统评价和荟萃分析. Gynecol Oncol. 2021;161(1):161–169.
3. 国家综合癌症网络. NCCN临床实践指南：遗传/家族性高风险评估：乳腺、卵巢和胰腺. 版本1.2024.