妊娠早期暴露于抗CGRP单克隆抗体与普萘洛尔：对自然流产风险的影响

要点

• 妊娠早期暴露于抗降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）单克隆抗体（monoclonal antibodies，mAbs）与自然流产风险升高相关。

• 妊娠早期暴露于普萘洛尔并未与自然流产风险升高相关。

• 本研究强调，应对妊娠人群使用 anti-CGRP mAbs 进行谨慎咨询，并进一步开展安全性评估。

• 研究结果来自一项利用真实世界保险理赔数据的大型回顾性队列研究。

研究背景

偏头痛是一种常见的神经系统疾病，在育龄人群中的影响尤为突出，可显著降低生活质量和功能状态。由于许多既往常用的预防性药物存在安全性顾虑，妊娠期管理一直较具挑战性。抗降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）单克隆抗体（monoclonal antibodies，mAbs）的出现，通过靶向参与偏头痛发病机制的关键神经肽，革新了偏头痛预防策略。然而，CGRP 还参与重要的生理过程，尤其包括血管调节和胎盘发育，因此在妊娠期使用 anti-CGRP mAbs 存在理论上的安全性担忧。

普萘洛尔是一种非选择性β受体阻滞剂，长期以来被用于偏头痛预防的超说明书应用，并且其妊娠期安全性研究相对更为充分。理解这些治疗在妊娠期相关风险的比较差异，对于临床决策和患者咨询至关重要。

研究设计

这项回顾性队列研究分析了 AM-PREGNANT 队列数据，利用了 2018 年至 2021 年的 Merative MarketScan Commercial Database。该队列在数据库中共识别出 7,991,200 例妊娠，其中 7,119 名个体贡献了 7,579 例单胎妊娠，并符合严格的纳入标准。纳入条件包括：年龄 15～45 岁；连续保险参保；在 2018 年 11 月 1 日之后、末次月经（last menstrual period，LMP）前 6 个月内存在妊娠前偏头痛诊断或相关药物使用；并且在 2021 年 12 月 31 日前获得妊娠结局或被删失。

暴露定义为妊娠早期至少有 1 次 anti-CGRP mAbs（erenumab、fremanezumab、galcanezumab、eptinezumab）或普萘洛尔的处方配药记录或注射操作理赔记录，并采用随时间变化的暴露模型，以反映妊娠过程中风险的动态变化。随访持续至妊娠 20 周，或直至发生自然流产，或被删失。

主要终点为妊娠 20 周及以前发生的自然流产。采用多变量 Cox 比例风险模型，并对合并症及合并用药等混杂因素进行调整，以估计自然流产风险的风险比（hazard ratio，HR）。

主要发现

在 7,119 名个体所对应的 7,579 例妊娠中（平均年龄 31.6 ± 5.5 岁），共记录到 1,862 例自然流产。按药物暴露分层后，在暴露于 anti-CGRP mAbs 的时间段内发生了 100 例自然流产（28.6%）；而在仅暴露于普萘洛尔、且未合并暴露于 anti-CGRP mAbs 的时间段内，发生了 37 例事件（12.8%）。

调整后分析显示，与未暴露妊娠相比，暴露于 anti-CGRP mAbs 与自然流产风险统计学显著升高相关（调整后风险比［adjusted hazard ratio，aHR］1.42，95% 置信区间［CI］1.12～1.80）。在考虑潜在未测量混杂因素的偏倚调整模型中，这一关联仍然存在（HR 1.33；95% 模拟区间 1.23～1.45），提示结果具有稳健性。

相比之下，普萘洛尔暴露与自然流产风险无显著增加相关（aHR 1.02，95% CI 0.71～1.47），且在偏倚调整分析中该结果一致（HR 1.00；95% SI 0.96～1.03）。

这些发现提示，妊娠早期暴露于 anti-CGRP mAbs 可能存在潜在安全性信号，在获得确认性研究之前，应谨慎解读。

专家评述

这些结果为理解妊娠期偏头痛治疗的安全性提供了重要进展。该研究的优势在于样本量大、来源于真实世界数据，并进行了严格的统计学调整。然而，观察性研究设计本身限制了因果推断，即使采用了偏倚调整方法，仍可能存在残余混杂。

从机制上看，CGRP 已知参与血管舒张和滋养细胞侵入，这些都是胎盘发育中的关键过程。阻断 CGRP 通路在生物学上可能干扰这些过程，从而增加流产风险。该生物学合理性与本研究观察到的流行病学关联相互印证。

现行指南通常建议在妊娠期限制使用新型偏头痛预防药物，原因是缺乏充分的生殖安全性数据。本研究强调了对患者进行充分而审慎咨询的重要性，包括讨论潜在风险，并在适当情况下考虑替代既有治疗方案，如普萘洛尔。

仍需进一步开展前瞻性药物警戒研究和妊娠登记数据库研究，以明确绝对风险与相对风险，评估剂量-反应关系，并指导治疗时机和持续时间。

结论

总之，妊娠早期暴露于 anti-CGRP 单克隆抗体与自然流产风险轻度升高相关，而普萘洛尔暴露并未显著增加风险。这些发现突显了新近引入的偏头痛治疗药物在生殖安全性方面的重要知识空白，也进一步强调了对育龄女性开展知情风险-获益讨论的必要性。

临床医生在妊娠期管理偏头痛时，应结合这些新出现的安全性证据，优先进行循证咨询并作个体化治疗决策。未来仍需持续研究 anti-CGRP mAbs 在妊娠期的安全性，以优化这一脆弱人群的偏头痛管理。

资金支持与临床试验

本研究获得了 Merative MarketScan Commercial Database 和 AM-PREGNANT 队列的数据及资源支持。文献中未详细说明该研究的具体资金来源。该回顾性分析未涉及临床试验注册。

参考文献

• Flatman LK, Leal LF, Leroux E, Lipton RB, Bérard A. Early Pregnancy Use of Anti-CGRP Monoclonal Antibodies and Propranolol and Spontaneous Abortion Risk. JAMA Neurol. 2026 Oct 12. PMID: 42862583.

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