亮点
– 2013年神经内分泌肿瘤（NENs）的组织病理学重新分类主要解释了法国注册队列中15-39岁人群结直肠癌发病率的虚假上升（Jooste等，JAMA Netw Open 2025）。
– 大型多队列基因组分析（Li等，Lancet Oncol 2025）识别出高突变与非高突变EOCRC之间不同的突变景观，包括高突变EOCRC中APC、KRAS、CTNNB1的富集和年轻患者的更高TMB。
– 人群特异性通路差异（Monge等，Cancers 2025）和EOCRC中更高的MSI-high和PD-L1患病率（Tang等，Int J Surg 2024）强调了生物学异质性和潜在的治疗意义。
背景——临床背景和未满足的需求
早发性结直肠癌（EOCRC），通常定义为50岁前诊断的结直肠癌（CRC），因其在许多地区的发病率上升以及诊断、治疗和公共卫生影响而受到临床和研究的广泛关注。临床医生和政策制定者需要区分真正的流行病学增加与因分类或编码变化引起的虚假变化，并表征可能指导筛查、预后评估和靶向或免疫治疗策略的生物有意义的分子亚型。
研究设计和数据来源整合
这一综合评估整合了四篇近期论文，范围互补：
- Jooste等（JAMA Netw Open 2025）：基于人群的队列（FRANCIM），涵盖2004-2021年（n=63,780例CRC病例），比较不同年龄组腺癌（ADC）和神经内分泌肿瘤（NENs）的发病率趋势及诊断时的肿瘤扩展情况。
- Li等（Lancet Oncology 2025）：来自七个队列的17,133例CRC肿瘤样本的国际多队列基因组分析，将肿瘤分为高突变（TMB>15 muts/Mb）和非高突变，并比较EOCRC与晚发性CRC（LOCRC）之间的突变频率。
- Monge等（Cancers 2025）：针对3,412例患者的通路聚焦生物信息学分析，比较EOCRC与LOCRC及西班牙裔/拉丁裔（H/L）与非西班牙裔白人（NHW）群体之间的WNT、TGF-β和RTK/RAS通路改变。
- Tang等（Int J Surg 2024）：11,344例CRC患者的病例对照NGS研究，评估EOCRC与LOCRC之间的TMB、MSI、PD-L1和突变模式。
关键发现——流行病学：由NEN重新分类驱动的虚假信号
Jooste等记录了15-39岁人群中CRC发病率的明显增加（APC 2.6-2.9%每年），但40-49岁人群中没有这种趋势。至关重要的是，ADC率在各年龄段保持稳定，而NEN率在2004年至2013年间急剧上升（年增长率为10-13%），2013年后下降。因此，2013年的NEN分类变化解释了最年轻年龄组EOCRC的大部分假象上升：15-39岁人群中29.7%的CRC是NENs，而40-49岁为5.7%，≥50岁为1.4%。公共卫生推论：至少部分观察到的非常年轻成人的EOCRC“流行”反映了诊断/分类假象，而不是腺癌发病率的突然激增。重要的是，Jooste等仍记录了整个期间内EOCRC中远处转移（M1）的腺癌的真实增加，表明同时存在实际的临床问题。
关键发现——分子分类：高突变与非高突变EOCRC
Li等的大规模基因组联盟提供了最全面的突变图谱。他们的主要观察结果：
- 高突变组：EOCRC肿瘤的TMB高于老年患者（平均比值1.11）。高突变EOCRC肿瘤中APC、KRAS、CTNNB1和TCF7L2突变更丰富，而BRAF和RNF43突变更少。这表明高突变EOCRC中存在独特的WNT/β-连环蛋白和RAS通路改变。
- 非高突变组：EOCRC肿瘤的TMB低于LOCRC。TP53突变更常见于EOCRC，而一些经典驱动突变（如BRAF、KRAS）在年轻患者中较少见。
- 解读：EOCRC在分子上是异质的；高突变EOCRC显示出意外高的突变积累和特定通路富集，可能有助于早期致癌并成为可靶向或预后信息的标志。
关键发现——MSI、TMB、PD-L1和临床表现
Tang等增加了具有临床行动性的细节：EOCRC患者中MSI-high（MSI-H）肿瘤的患病率较高（10.2% vs 2.2%在LOCRC），总体TMB更高（尤其是在MSI-H肿瘤中），PD-L1表达更高。在EOCRC中，MSI-H肿瘤表现为较早的TNM分期但分化较差且更常出现黏液性组织学。几个基因（FBXW7、FAT1、ATM、ARID1A、KMT2B）在EOCRC MSI-H肿瘤中富集，提示与免疫反应性相关的分子模式。临床上，MSI-H和高TMB/PD-L1指出了部分年轻患者可能适合免疫检查点抑制剂的潜在资格。
关键发现——通路和人群异质性
Monge等强调了种族和通路水平的异质性。在西班牙裔/拉丁裔患者中，EOCRC表现出较低的RTK/RAS改变频率，但特定改变（CBL、NF1）的患病率更高，RNF43（WNT）和BMPR1A（TGF-β）的显著增加。H/L与NHW EOCRC病例之间的差异（如RNF43、BMPR1A、MAPK3）表明与肿瘤行为和对通路特异性药物反应相关的祖先相关基因组模式。有趣的是，在NHW EOCRC中，WNT通路改变与生存率改善相关；这种关系在H/L患者中未观察到，表明人群特异性的预后关联。
专家评论——解读研究的一致性和不一致性
综上所述，这些研究定义了一个细致的画面：关于EOCRC的部分流行病学警报，特别是在非常年轻的成人中，反映了NENs的诊断重新分类，而非新的腺癌激增；同时，独立的基因组数据集展示了具有潜在临床意义的生物上不同的EOCRC亚型。优势包括人口水平的发病率数据和大型跨国基因组采样。局限性包括测序平台的异质性、队列确定偏差（三级中心与人口登记）和某些种族/族裔群体的代表性不足。注册发病率与匹配的分子数据之间的联系仍然不完整，限制了直接的流行病学-分子相关性。因此，临床医生应将发病率趋势与诊断实践一起解读，并不应假设所有EOCRC病例的生物学是统一的。
临床和转化意义
1) 流行病学和公共卫生：注册和监测项目必须考虑分类变化——按组织学（ADC vs NEN）进行编码分层和明确标注分类版本对于避免长期趋势的误读至关重要。
2) 年轻CRC患者的诊断工作：常规检测MSI状态、涵盖WNT/β-连环蛋白、RAS/MAPK、TGF-β和DNA修复通路基因的全面靶向NGS面板以及量化TMB/PD-L1应在EOCRC中作为标准操作，以识别可行动的目标和免疫治疗候选人。
3) 治疗选择：EOCRC亚组中较高的MSI-H/TMB和PD-L1支持考虑免疫治疗；通路改变（如KRAS、BRAF、RNF43、APC）将影响靶向药物的使用和参与精准试验的资格。人群特异性差异要求试验入组具有包容性，并按祖先进行亚组分析。
路线图和展望——迈向实用的EOCRC分子分类
为了从描述性基因组学到具有临床意义的分子分类，我提出一个实用的嵌套分类，整合组织学、全球突变负担、关键通路改变和免疫标志物：
- 步骤1（组织学）：根据当代WHO标准将ADC与NEN和其他组织类型分开，并记录分类年份/版本。
- 步骤2（高突变轴）：将肿瘤分类为高突变（如TMB>15 muts/Mb或MSI-H/POLE突变）与非高突变。
- 步骤3（通路模块）：在每个轴内报告主导通路改变——WNT（APC、CTNNB1、RNF43）、RAS/MAPK（KRAS、NRAS、BRAF、NF1、CBL）、TGF-β/BMP（BMPR1A）、DNA修复（MMR基因、POLE）——以及TP53/PI3K状态。
- 步骤4（免疫模块）：提供MSI状态、TMB和PD-L1表达，以告知免疫治疗资格。
实施这一分类需要标准化的panel、共识的TMB/MSI阈值、标准化的PD-L1检测方法和整合祖先/流行病学元数据。优先事项是将分子数据与临床结果联系起来的前瞻性注册，涵盖多样化的人群。
研究重点
– 结合注册发病率和系统分子分析的前瞻性基于人群的队列，以解开真正的发病率变化与诊断假象。
– 高突变EOCRC的机制研究：为什么年轻的高突变肿瘤会积累特定的突变特征？应探讨胚系易感性、环境暴露、微生物组和缺陷DNA修复的作用。
– 在测序研究和临床试验中纳入代表性不足的人群，以验证祖先特异性关联并确保治疗开发的公平性。
– 根据建议的分类进行分层的临床试验，测试EOCRC特定背景下的通路定向疗法和免疫治疗。
结论
最近的工作协调了关于EOCRC的两个看似矛盾的观察结果：非常年轻成人中部分明显的流行病学上升可归因于2013年的NEN分类变化，但独立的基因组分析揭示了EOCRC腺癌中真实的生物学异质性和具有临床意义的分子亚型。临床任务是双重的：流行病学家必须调整发病率分析以考虑分类假象，而临床医生应在年轻患者中采用系统的分子分析，以指导精准治疗。一个整合组织学、高突变状态、通路改变和免疫生物标志物的协调一致的、面向临床的分子分类将改善预后评估，指导靶向治疗决策，并指导未来的预防策略。
参考文献
Jooste V, Nousbaum JB, Alves A, 等. 流行病学分类变化与早发性结直肠癌的发病率. JAMA Netw Open. 2025;8(11):e2541732.
Li J, Pan Y, Guo F, 等. 早发性结直肠癌患者基因组突变模式：一项国际多队列观察研究. Lancet Oncol. 2025;26(8):1055-1066.
Monge C, Waldrup B, Carranza FG, Velazquez-Villarreal E. 早发性结直肠癌的分子异质性：高风险人群中的通路特异性见解. Cancers (Basel). 2025;17(8):1325.
Tang J, Peng W, Tian C, 等. 早发性与晚发性结直肠癌的分子特征：一项病例对照研究. Int J Surg. 2024;110(8):4559-4570.