早期HR+乳腺癌术前单次分割消融放疗：低毒性和延迟手术下的高病理反应

亮点

• 单次分割术前立体定向部分乳房照射（sPBI）剂量高达38 Gy是可行且耐受性良好；最大耐受剂量（MTD）未达到。

• 在sPBI后的内分泌治疗过程中，病理完全缓解（pCR）率随时间增加；手术延迟超过约9个月的大多数剂量组中，pCR/接近pCR的综合率>90%。

• 急性和晚期毒性较低（1例与未控制糖尿病相关的晚期3级事件）；美容效果在36个月内保持稳定。

背景

早期激素受体阳性（HR+）、ERBB2阴性的乳腺癌占新诊断乳腺癌的很大比例，其自然病程一般较为有利，对内分泌治疗高度敏感。传统的可手术疾病的管理包括保乳手术后辅助放疗或在选定患者中进行部分乳房照射。对于选定的低风险患者，减少局部治疗的兴趣日益增长，这主要出于减少过度治疗、提高生活质量以及医疗资源考虑。

术前放疗——在手术前进行——提供了生物学和实践上的优势：它照射完整的肿瘤（可能改善靶区勾画），可能增强抗肿瘤免疫，并提供观察肿瘤反应的机会，包括病理完全缓解（pCR），这可以指导风险适应的局部管理。单次分割消融立体定向技术（sPBI）是一种新兴方法，能够集中高生物有效剂量到肿瘤床，同时保护周围正常组织。

研究设计

Rahimi及其同事进行了一项1期非随机剂量递增试验（ClinicalTrials.gov NCT04040569），纳入了早期HR+、ERBB2阴性、临床淋巴结阴性（cN0）的浸润性乳腺癌患者，这些患者不需要化疗。从2019年12月到2024年4月，在单一学术中心，44名患者接受了单次术前消融sPBI，剂量分别为30 Gy（n=14）、34 Gy（n=15）或38 Gy（n=15）。治疗使用MR-LINAC、机器人放射外科或钴立体定向装置平台。所有患者均接受内分泌治疗，并计划在放疗后12个月内进行延迟手术。主要终点是最大耐受剂量（MTD），剂量限制性毒性（DLT）定义为90天内的≥3级不良事件。次要终点包括pCR、接近pCR（npCR）、手术时间、局部控制、手术并发症和美容效果。基线和残留病变时评估增殖标志物Ki-67。

关键发现

患者和随访特征

队列的中位年龄为64.5岁（范围44-77）。各剂量组的中位随访时间不同：30 Gy（中位52.0个月）、34 Gy（中位40.0个月）和38 Gy（中位20.0个月）。

毒性和MTD

未达到MTD。急性毒副作用包括32例1级事件和3例2级事件（乳房疼痛和皮炎）。有1例晚期3级毒性，为一名未控制糖尿病患者的伤口裂开。总体手术并发症率为2.2%（1/44）。美容评分在36个月内保持稳定。

肿瘤学反应

病理结果在各剂量组中数值上有所改善：30 Gy的pCR率为35.7%（5/14），34 Gy为46.7%（7/15），38 Gy为66.7%（10/15）。当pCR和接近pCR合并时，各剂量组的比率分别为64.3%（9/14）、93.3%（14/15）和93.3%（14/15）。重要的是，从sPBI到手术的时间与肿瘤消除密切相关。

手术时间的影响

使用受试者工作特征分析，手术时间阈值为277天（≈9个月），最佳预测pCR（AUC 0.77，95% CI 0.62-0.91）。对于术后9个月以上进行手术的患者，各剂量组的pCR率分别为30 Gy 100%（5/5）、34 Gy 66.7%（4/6）和38 Gy 64.3%（9/14）（P = .40）。>9个月组的pCR+npCR综合率分别为100%、83.3%（5/6）和92.9%（13/14）（P = .69）。总体而言，所有在sPBI后超过9个月进行手术的患者中，pCR率为72.0%（18/25）。在逻辑回归中，较长的手术时间与pCR相关（每增加一天的比值比为1.02；95% CI 1.01-1.03；P = .005），而较高的放疗剂量与pCR无关。

生物标志物变化

基线平均Ki-67为11.3%（标准差6.4%）。在治疗后可评估的残留肿瘤中，平均Ki-67降至1.9%（标准差2.0%）（P < .001），表明对联合sPBI和内分泌治疗的显著生物反应。

局部控制和其他结果

在报告的随访期间，局部控制率为100%，除了一例晚期3级伤口事件外，没有因术前放疗导致的意外围手术期并发症，该患者有未控制的糖尿病。

专家评论和解释

临床意义

这项1期经验表明，单次高剂量术前sPBI可以安全地应用于选定的早期HR+乳腺癌患者，结合内分泌治疗和延迟手术，显示出令人鼓舞的pCR和pCR+npCR率——尤其是当手术推迟到大约9个月以上时。观察到的显著增殖减少（Ki-67）支持联合模式的重大生物效应。

为什么延迟手术会增加pCR？HR+肿瘤通常对内分泌敏感，经常在使用芳香化酶抑制剂或他莫昔芬后几个月内逐渐消退。当焦点肿瘤消融与加速高剂量放疗与持续内分泌抑制相结合时，放射生物学杀伤和内分泌细胞静止可能随着时间协同作用，消除残留的活肿瘤细胞。发现较高的放疗剂量与pCR独立无关，这表明在这个人群中，内分泌治疗的生物时间是反应的关键决定因素；消融放疗可能提供了一个大的初始减瘤刺激，而持续的内分泌抑制则巩固了反应。

优点

主要优点包括前瞻性设计、使用现代立体定向平台（包括MR-LINAC）、预定义的毒性和反应终点、客观的生物标志物测量（Ki-67）以及详细的时间分析显示延迟手术的重要性。

局限性

重要的局限性限制了立即的临床转化。这是一个单中心、非随机1期研究，样本量小，随访时间不一致（特别是38 Gy组的随访时间较短）。选择偏向于较老、风险较低的HR+癌症，可能富集了对内分泌反应敏感的肿瘤。试验没有包括与标准护理手术后辅助放疗或前期手术臂的随机比较，因此无法确定局部控制或生存的等效性。需要更长时间的随访以排除晚期局部复发或晚期毒性。最后，pCR是一个替代终点；其在HR+乳腺癌中的预后意义不如三阴性或HER2+亚型明确。

操作和实际考虑

实施术前单次分割方案需要访问立体定向技术，并在放射肿瘤学、乳腺外科、放射学和病理学之间进行多学科协调。任何旨在避免手术的策略都需要严格的影像学和活检监测。患者选择需要谨慎——高龄、强ER+疾病、低基线增殖、小肿瘤大小和有利于非手术管理的共病谱是合理的选择因素，但需要验证。

与现有范式的比较

先前努力减少局部治疗包括加速部分乳房照射（APBI）和术中放疗（IORT）。随机数据（例如，TARGIT-A和ELIOT试验对IORT）在局部复发方面显示出混合结果，而大型APBI试验（例如，NSABP B-39/RTOG 0413，IMPORT LOW）为患者选择和剂量分割选择提供了信息。本研究通过使用术前消融方法结合内分泌治疗和有意延迟手术，区别于现有范式，如果得到验证，可能会为高度选择的患者群体打开非手术管理的路径。

结论和下一步

在这项1期非随机试验中，单次分割术前立体定向部分乳房照射剂量高达38 Gy是可行、安全的，并且在结合内分泌治疗和延迟手术时与高病理反应率相关。术前内分泌治疗的持续时间（即手术时间延长）比放疗剂量更能预测pCR，这表明在HR+疾病中，结合放疗加长时间的内分泌抑制策略可能最大限度地消除肿瘤。

这些结果值得在更大规模、多中心随机2/3期试验中进一步研究，以评估长期局部控制、生存、患者报告的结果以及对确认pCR的非手术管理的可行性。关键优先事项包括标准化影像学和活检标准以评估临床完全缓解，验证生物标志物（包括Ki-67动态），并定义最小放疗剂量和最优化的内分泌治疗持续时间，以实现持久的肿瘤消除，同时保留美容效果和功能。

资助和试验注册

试验注册：ClinicalTrials.gov标识符NCT04040569。资助和机构细节见主要出版物（Rahimi等，JAMA Netw Open，2025）。

精选参考文献

Rahimi A, Leitch M, Dogan B, 等. 乳腺癌患者术前单次分割消融放疗剂量递增：1期非随机临床试验。JAMA Netw Open. 2025年11月3日；8(11)：e2543689。doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.43689。

Vaidya JS, Joseph D, Tobias JS, 等. 乳腺癌靶向术中放疗与全乳放疗（TARGIT-A试验）：长期结果。Lancet. 2010；376(9735)：91-102。

Veronesi U, Orecchia R, Maisonneuve P, 等. 早期乳腺癌术中放疗与外部放疗（ELIOT）：随机等效试验。Lancet Oncol. 2013；14(13)：1269-1277。

国家综合癌症网络. NCCN临床实践指南：乳腺癌。（2024年访问）。

作者注

本文综合了主要试验数据，并将发现置于临床背景下供医生和政策制定者参考；这不是指南。临床医生在考虑新的术前放疗方法时应参考当地协议和多学科审查。