亮点
– 在这项TRAILBLAZER-ALZ 2的事后分析中，Donanemab治疗后较低的淀粉样斑块水平与76周内较慢的临床进展（iADRS和CDR-SB）密切相关。
– 较低的治疗后淀粉样斑块水平还与血浆p-tau217、p-tau181和GFAP的减少相关，但与神经丝轻链（NfL）无关，这表明对tau病理和星形胶质细胞激活有特定的下游影响，而不是在76周内广泛缓解神经轴索损伤。
– 这些发现支持淀粉样斑块清除可能是Donanemab的作用机制，并提出实现的淀粉样水平可能作为临床获益的替代生物标志物——有待前瞻性验证。
背景和临床背景
阿尔茨海默病（AD）以细胞外淀粉样β（Aβ）斑块沉积、细胞内tau聚集、神经炎症和进行性神经退行性变特征。淀粉样级联假说认为Aβ积累是早期和上游驱动因素，导致下游tau病理和神经元损伤——这是开发抗淀粉样免疫疗法的基础框架。
最近的一波抗淀粉样单克隆抗体（mAb）显示，从大脑中去除纤维状淀粉样蛋白是可能的，并且可以与早期AD的临床衰退减缓相关。然而，关于淀粉样蛋白去除在多大程度上介导临床获益、需要达到何种程度的治疗后淀粉样蛋白减少以及实现的淀粉样负担是否可以作为下游临床结果的替代预测指标等问题仍然存在。
研究设计
本文总结了TRAILBLAZER-ALZ 2试验（ClinicalTrials.gov: NCT04437511）的事后探索性分析，该试验是在8个国家的277个中心进行的随机、安慰剂对照的III期试验。从2020年6月到2023年4月，年龄在60-85岁之间、有早期症状性AD和淀粉样和tau病理生物标志物证据的参与者按1:1的比例随机分配接受Donanemab（静脉注射700毫克三次，然后每4周1400毫克）或安慰剂治疗，最长72周，结果持续到76周。
本分析包括1582名参与者（766名Donanemab组，816名安慰剂组），这些参与者有基线和至少一次治疗后的淀粉样评估。每个参与者根据其最低治疗后淀粉样值的十分位数被分配到10个组之一。主要临床结局是综合阿尔茨海默病评分量表（iADRS）和临床痴呆评分总和（CDR-SB）的变化。血浆生物标志物包括磷酸化tau 217（p-tau217）、p-tau181、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链（NfL）。计算每个十分位数的中位淀粉样蛋白与76周最小二乘均值变化之间的相关性，并报告十分位数级别的关联的R²值。
关键发现
各组间参与者特征平衡：平均年龄72.9岁（标准差6.2），56.9%为女性。如预期，接受Donanemab治疗的参与者实现了明显低于安慰剂组的治疗后淀粉样水平。
临床结局
在整个试验人群中，较低的治疗后淀粉样水平与76周时较慢的临床进展强烈相关。十分位数级别的相关性得出iADRS变化的R²值为0.73（95% CI, 0.37–0.97），CDR-SB变化的R²值为0.87（95% CI, 0.70–0.97），表明十分位数中位淀粉样解释了研究期间各十分位数之间临床结局变异的很大一部分。
血浆生物标志物
较低的实现淀粉样水平与血浆tau病理和星形胶质细胞反应标记物的减少密切相关。76周时p-tau217的R²值为0.86（95% CI, 0.73–0.97），p-tau181的R²值为0.88（95% CI, 0.77–0.97），GFAP的R²值为0.87（95% CI, 0.76–0.97）。这些发现表明，降低纤维状淀粉样蛋白会导致可测量的下游生化变化，与tau磷酸化减少和胶质激活一致。
相比之下，治疗后淀粉样水平与NfL（R², 0.03；95% CI, 0.00–0.54）无显著相关性，NfL反映神经轴索损伤。这种分离表明，在76周的研究时间内，淀粉样蛋白去除产生了对tau相关和胶质过程的早期有利影响，但对通过血浆NfL检测到的持续神经退行性变化的标志物没有影响。
效应大小的解读
较高的十分位数级别R²值表明淀粉样清除的幅度与短期临床和生物标志物结局之间在群体水平上的强关联。然而，这些相关性来自事后探索性分析，将参与者汇总为十分位数；它们并不等同于个体水平的替代性或确认治疗效果之外的因果关系。
专家评论和机制见解
这些结果增强了生物学可信度，即淀粉样斑块清除是导致下游生化变化（减少p-tau和GFAP）和临床稳定的近端机制。观察到的模式——淀粉样减少伴随p-tau和GFAP的同步下降，但NfL没有立即减少——符合一种机制模型，其中淀粉样位于tau磷酸化和星形胶质细胞激活的上游，而神经轴索损失（由NfL反映）代表一个较晚、不可逆阶段。
从监管和转化的角度来看，这些发现支持实现的淀粉样水平可能作为针对淀粉样的治疗的候选替代终点。然而，正式的替代性需要证明治疗引起的生物标志物变化在多个试验和环境中可靠地预测临床效果，理想情况下在试验和个体水平上。这里使用的方法——十分位数级别的相关性——提供了令人鼓舞的假设生成证据，但不足以进行正式验证。
安全性考虑
作为一类药物，抗淀粉样抗体与淀粉样相关影像学异常（ARIA）有关，包括水肿和微出血，需要在临床实践中进行监测和管理。TRAILBLAZER-ALZ 2在其主要出版物中报告了Donanemab的典型类别相关安全信号；临床医生必须权衡ARIA等风险与收益，以及连续淀粉样成像和监测的后勤问题。
局限性和普适性
此次分析的关键局限性包括其事后探索性质和将个体汇总为十分位数，这可能会掩盖十分位数内的异质性，并不建立个体水平的替代性。十分位数（群体）级别的相关性并不能确认生物标志物变化在每个个体中都介导治疗效果。76周的随访时间可能不足以观察到更缓慢演变的神经退行性标志物（如NfL）或长期临床结局的影响。
此外，试验的纳入标准——早期症状性AD并有PET证据的淀粉样和tau——限制了未经过生物标志物确认或病情更严重的患者的应用。外部因素如APOE基因型、基线tau负担、合并症和同时使用的药物可能会修改生物标志物反应和临床轨迹，值得进一步研究。
临床和研究意义
对于临床医生，此次分析提供了支持性证据，即用Donanemab实现较低的淀粉样水平与有利的短期临床和生物标志物变化相关。它强调了早期AD中生物标志物指导的治疗和监测的价值，但尚未在常规实践中规定具体的治疗后淀粉样目标。
对于研究人员和监管机构，该研究突显了治疗后淀粉样负担作为替代标志物的潜力，但需要前瞻性验证。未来的研究重点包括：（1）前瞻性、预先指定的验证实现的淀粉样阈值与临床获益的关系；（2）评估多个试验和药物中的个体水平替代性；（3）更长时间的随访以确定对NfL和持续临床结局的影响；（4）探索同时靶向淀粉样和tau或神经炎症的组合方法。
结论
TRAILBLAZER-ALZ 2的二次分析显示，Donanemab治疗后较低的淀粉样斑块水平与76周内较慢的临床进展相关，伴有血浆p-tau217、p-tau181和GFAP的减少，但NfL没有减少。这些结果支持淀粉样斑块清除作为获益的机制中介，并提名实现的淀粉样负担作为有前景的替代生物标志物候选者——同时强调需要进行前瞻性、正式验证和更长时间的数据来确立其在监管决策和临床实践中的作用。
资助和试验注册
ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04437511。资助和披露信息见主要试验出版物。
参考文献
1. Lu M, Kim MJ, Collins EC, 等. 早期症状性阿尔茨海默病接受Donanemab治疗后治疗后淀粉样水平与临床结局：TRAILBLAZER-ALZ 2随机临床试验的二次分析。JAMA Neurol. 2025 年 10 月 13 日。doi:10.1001/jamaneurol.2025.3869. Epub 提前发表。PMID: 41082199。
2. Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, 等. NIA-AA研究框架：阿尔茨海默病的生物学定义。Alzheimers Dement. 2018;14(4):535–562。
3. van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, 等. Lecanemab在早期阿尔茨海默病中的应用。N Engl J Med. 2023;388(1):9–21。
4. Sevigny J, Chiao P, Bussière T, 等. 抗体aducanumab减少阿尔茨海默病中的Aβ斑块。Nature. 2016;537(7618):50–56。