直接口服抗凝剂在极高龄、高出血风险房颤患者中的应用：韩国全国队列研究显示净临床获益

亮点

– 韩国全国医保数据库队列（n=23,858）纳入了符合ELDERCARE-AF试验纳入标准的极高龄（≥80岁）房颤患者，比较了未使用口服抗凝剂（no OAC）和直接口服抗凝剂（DOACs）的结局。
– 与未使用OAC相比，DOACs与较低的缺血性卒中（HR 0.81, 95% CI 0.68–0.96）和较低的全因死亡率（HR 0.91, 95% CI 0.86–0.96）相关，但大出血风险较高（HR 1.44, 95% CI 1.21–1.70）。
– 复合净临床结果支持使用DOACs（HR 0.93, 95% CI 0.88–0.98），这表明即使在通常被排除在外的高风险老年患者中也应考虑抗凝治疗。

背景

心房颤动（房颤, AF）显著增加了缺血性卒中的风险，且随着年龄的增长而增加。80岁或以上的患者常伴有合并症和出血风险标志物，导致医生在这些患者中不使用口服抗凝剂（OAC），尽管其血栓栓塞风险较高。针对极高龄和高出血风险患者的随机证据有限。ELDERCARE-AF随机试验评估了非常低剂量的艾多沙班（15 mg每日一次）与安慰剂在极高龄、高出血风险患者中的效果，并报告了有利结果。然而，临床医生需要了解这些发现是否适用于现实世界中不同DOACs、各种剂量调整和多样化的合并症特征的情况。

Go等人的韩国全国队列研究（Europace 2025）旨在通过分析常规实践中类似ELDERCARE-AF患者的结局来填补这一证据空白。

研究设计

这是一项回顾性观察队列研究，使用了2014年至2017年的韩国全国健康保险索赔数据库。纳入标准选择了年龄≥80岁且符合ELDERCARE-AF试验纳入特征之一（例如，高出血风险）的房颤患者。分析人群包括23,858名个体，按OAC暴露情况分类：未使用OAC（n=16,575）、华法林（n=2,390）和DOAC（n=4,893）。主要分析比较了未使用OAC组和DOAC组。

研究人员使用倾向评分加权平衡各组之间的基线协变量，并评估了索赔数据中可用的裁定结局：缺血性卒中、大出血、全因死亡率以及预先指定的复合净临床结局（结合血栓栓塞事件、大出血和死亡）。

值得注意的是，在DOAC使用者中，69%接受了低剂量，9%接受了极低剂量，反映了该年龄段的实际剂量选择实践。

主要发现

人口和剂量

– 总队列：23,858名年龄≥80岁且符合ELDERCARE-AF标准的患者。
– 治疗分布：未使用OAC 69.5%（n=16,575），华法林 10.0%（n=2,390），DOAC 20.5%（n=4,893）。
– 常规实践中DOAC的剂量：约69%低剂量，9%极低剂量。

主要结局（DOAC vs 无OAC）

– 缺血性卒中：DOACs与较低的风险相关（HR 0.81, 95% CI 0.68–0.96）。
– 全因死亡：DOACs显示出较低的风险（HR 0.91, 95% CI 0.86–0.96）。
– 大出血：DOACs与较高的风险相关（HR 1.44, 95% CI 1.21–1.70）。
– 净临床结局（复合）：DOACs与总体有利的结果相关（HR 0.93, 95% CI 0.88–0.98）。

效应量解释

卒中风险降低幅度（约19%相对降低）和死亡率降低（9%相对降低）表明，在基线血栓栓塞风险非常高的人群中具有临床意义的获益。大出血的相对风险增加（约44%更高）突显了在虚弱老年人中进行抗凝治疗的预期权衡。净临床结局——整合缺血性和出血事件及死亡——支持DOACs，表明在整体上，获益超过了风险。

与华法林的比较

尽管研究包括了一个华法林组（n=2,390），但主要分析对比了DOACs与未使用OAC。相对较小的华法林亚组和老年人中已知的华法林管理问题（如INR波动、多种药物相互作用）限制了从该数据集中得出关于华法林与DOACs在这一人群中的确切推论。

安全性、剂量模式和实际影响

低剂量和剂量变异性

一个重要的实际观察是队列中低剂量和极低剂量DOAC的高流行率。在临床实践中，对老年患者的低剂量或非标准剂量治疗很常见，可能反映了医生对出血、肾功能不全、体重较轻或药物相互作用的担忧。虽然在某些情况下根据每个DOAC标签定义的标准进行剂量减少是适当的，但超说明书或过度剂量减少可能会削弱卒中预防效果，而不会成比例地降低出血风险。

出血风险管理

DOACs观察到的大出血增加是一个重要的安全信号。然而，绝对出血事件率和与预防的缺血性事件之间的平衡决定了临床决策。逆转策略（如达比加群的idarucizumab；部分司法管辖区中因子Xa抑制剂的andexanet alfa）和支持性护理方案可以减轻灾难性后果，但不能消除出血风险。个体化的出血缓解措施——包括控制血压、尽可能减少联合抗血小板治疗和注意跌倒预防——仍然是必不可少的。

净临床获益

有利的复合净临床结局支持向许多通常被排除在治疗之外的极高龄、高出血风险患者提供抗凝治疗的策略。这一观察结果与ELDERCARE-AF的随机数据一致，表明在严格定义的老年队列中使用非常低剂量的艾多沙班有获益，尽管试验和现实世界的设置在患者选择和剂量方案上有所不同。

专家评论：优势、局限性和背景

优势

– 大型、全国范围的人群样本增加了统计功效，并反映了常规处方和剂量模式。
– 关注一个研究不足但临床上重要的亚组——经常被排除在抗凝决策之外的≥80岁的高出血风险患者。
– 使用倾向评分加权以减少指示混杂。

局限性

– 观察性设计：尽管进行了倾向调整，但仍可能存在残余混杂。接受DOAC治疗的患者可能在未测量的方式上（如虚弱、认知功能、功能状态、出血史严重程度）与未接受抗凝治疗的患者系统性不同。
– 索赔数据库限制：临床细节有限。重要变量——如肾功能、虚弱指数、华法林用户的INR控制、依从性、非处方药（如NSAIDs）的使用和确切死因——往往不可用或不精确。
– 剂量理由未知：索赔数据记录了分发剂量，但未记录剂量减少背后的临床推理；一些减少可能是指南一致的，另一些可能代表了低剂量。
– 推广性：队列是韩国的；药理基因组差异、体型、合并症模式和医疗保健交付因素可能影响结果在其他人群中的推广性。

与指南和先前证据的背景

当代房颤指南推荐DOACs优于维生素K拮抗剂用于非瓣膜性房颤患者的卒中预防，包括老年人，因为随机试验和荟萃分析显示其疗效相似或更优，且颅内出血风险一般较低（欧洲心脏病学会房颤指南2020；Ruff等人的荟萃分析2014）。本研究增加了现实世界证据，表明即使在经常未接受治疗的高出血风险患者中，DOACs也能带来净临床获益。

临床合理性

生物学上，抗凝治疗通过中断凝血级联途径减少左心房内的血栓形成；DOACs针对特定因子，具有可预测的药代动力学和较少的药物相互作用。出血的权衡是预期的，尤其是在血管脆弱和合并症较多的老年人中。观察到的死亡率降低可能反映了致命性卒中和其他血栓栓塞并发症的预防。

临床意义和实践要点

– 不要机械地拒绝给所有≥80岁的高出血风险患者抗凝治疗。决策应个体化，但本研究表明，许多此类患者应考虑使用DOACs。
– 根据标签建议选择DOAC剂量：评估肾功能、体重、药物相互作用和批准的剂量减少标准，而不是自动默认使用极低剂量。
– 实施出血缓解策略：优化血压，审查联合抗血小板/NSAIDs的使用，向患者和照护者提供跌倒预防咨询，并确保在有可用的情况下及时获得逆转剂或方案。
– 定期监测和重新评估：对于虚弱或临界患者，定期重新评估风险和获益、依从性和肾功能，以指导持续的抗凝策略。

研究和政策空白

– 需要随机试验比较标准剂量和低剂量DOAC策略在非常老年、虚弱患者中的最佳剂量和净获益。
– 需要收集关于虚弱、肾功能、跌倒风险和患者报告结局的详细数据的实用试验和前瞻性登记研究，以改善个体化决策。
– 需要实施研究解决适当DOAC使用的障碍，包括医生的风险规避和系统级别的逆转剂获取问题，这对于将研究结果转化为实践至关重要。

结论

这项大型韩国全国队列研究发现，在常规实践中选择抗凝治疗的极高龄、高出血风险房颤患者中，DOAC治疗与未抗凝治疗相比，尽管大出血风险较高，但缺血性卒中和全因死亡率较低；复合净临床结果支持使用DOACs。这些现实世界的研究结果补充了试验数据，表明选择性抗凝策略可以惠及经常被排除在治疗之外的非常老年患者。临床决策应个体化，基于仔细评估卒中和出血风险、适当的DOAC剂量和出血缓解策略。

资金和clinicaltrials.gov

关于引用队列分析的资金和试验注册详情报告于原始出版物：Go YH等，Europace 2025。读者应查阅论文以获取研究资金、利益冲突声明和数据可用性声明。

参考文献

1. Go YH, Lee SR, Choi EK, Ahn HJ, Han KD, Oh S, Lip GYH. 直接口服抗凝剂在通常不使用口服抗凝剂治疗的极高龄和高出血风险房颤患者中的应用：一项全国范围的人群基础队列研究。Europace. 2025年10月7日；27(10):euaf230. doi: 10.1093/europace/euaf230. PMID: 41020486；PMCID: PMC12510312。

2. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. 2020年欧洲心脏病学会心房颤动诊断和管理指南（与欧洲心胸外科协会合作制定）。Eur Heart J. 2021;42(5):373–498. doi:10.1093/eurheartj/ehaa612。

3. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. 新型口服抗凝剂与华法林在房颤患者中的疗效和安全性比较：随机试验的荟萃分析。Lancet. 2014;383(9921):955–962. doi:10.1016/S0140-6736(13)62343-0

4. 有关老年人抗凝治疗和剂量考虑的更多背景信息，临床医生可参考各DOAC的产品说明书和国家指南声明。