解码肠—脑轴：早期生活应激如何经神经通路重塑胃肠动力与疼痛感知

要点

– 早期生活应激（early life stress，ELS）可通过肠神经系统（enteric nervous system，ENS）神经化学改变及交感神经支配增加，扰乱胃肠动力并加重内脏痛觉敏感性。
– 性激素可调节ELS的影响；在抑制性腺激素分泌后，症状可逆转。
– 小鼠临床前研究结果已得到人类儿童人群数据支持，提示母体精神健康障碍与肠—脑互动障碍（disorders of gut-brain interaction，DGBI）风险升高相关。
– 针对交感神经过度活跃及ENS改变，可能为ELS相关胃肠功能障碍提供新的治疗方向。

研究背景

肠—脑互动障碍（disorders of gut-brain interaction，DGBI），如肠易激综合征和功能性消化不良，尤其是在症状于儿童期起病时，常造成显著的临床负担。早期生活应激（ELS），包括婴幼儿期或儿童早期的不良经历，已知可影响肠—脑轴的发育，但ELS导致长期胃肠（GI）动力障碍和内脏痛的确切机制尚未完全阐明。肠神经系统（ENS）被称为“第二大脑”，负责调控胃肠动力和敏感性；交感神经系统则调节胃肠道的自主神经控制。阐明ELS如何影响这些神经通路，对于开发预防或改善源于早期不良事件的持续性胃肠功能障碍的干预措施至关重要。

研究设计

本研究采用母婴分离（maternal separation，MS）小鼠模型模拟ELS，即在出生后早期的特定时段将幼鼠与母鼠分离。研究评估了这些小鼠的内脏痛觉敏感性、肠道动力，以及ENS组成和交感神经支配的改变。药物干预包括使用degarelix抑制性腺激素生成，以及采用化学性交感神经切除术探讨交感神经在胃肠功能障碍中的作用。作为临床前研究的补充，研究还分析了两个大型儿童队列，评估生命早期母体精神健康问题与随后儿童DGBI诊断之间的相关性。

主要发现

小鼠内脏高敏感和动力障碍：与对照组相比，MS小鼠的内脏痛觉敏感性显著升高。值得注意的是，动力障碍具有性别特异性，强调了生物学性别对ELS后胃肠功能紊乱的影响。

ENS组成改变：分析显示，MS后ENS内5-羟色胺能神经支配增强，并伴随特定神经元亚型的变化。由于5-羟色胺能信号在调控胃肠动力和感觉方面起关键作用，这些改变很可能促成了所观察到的表型。

性腺激素的作用：使用degarelix抑制睾酮和雌激素后，MS小鼠的内脏高敏感和动力异常得到逆转。该结果强烈提示，性激素参与介导ELS引起的持续性胃肠改变。

交感神经系统过度活跃：MS可诱导胃肠ENS的交感神经支配增加。随后实施化学性交感神经切除术后，肠道动力恢复正常，表明交感神经过度活跃在ELS相关胃肠功能障碍中具有因果作用。

人类相关性：对两个大型儿童队列的分析显示，母体精神健康障碍与儿童DGBI风险升高之间存在显著关联。这些人类数据与动物模型结果相呼应，进一步强化了ELS对肠—脑轴破坏的临床相关性。

专家点评

本研究将早期生活心理社会应激与肠道及自主神经系统内的特定神经生物学机制巧妙联系起来，突出了发育过程中的神经免疫因素与激素环境之间的相互作用。通过激素抑制和交感神经切除逆转病理改变，提示针对外周神经系统成分的干预策略具有潜在前景。然而，鉴于人类心理社会环境的复杂性以及DGBI的多因素特征，将这些干预措施转化为临床应用仍需谨慎深入研究。

其局限性包括：依赖一种虽已成熟但可能无法涵盖人类ELS全部维度的动物模型；以及人类队列研究属于观察性研究，不能确证因果关系。尽管如此，临床前与临床数据的趋同，增强了将ELS视为儿童DGBI发生发展的关键驱动因素这一观点的生物学合理性。

结论

该综合性研究阐明了ELS如何通过肠神经系统和交感神经系统的不同改变，且受性激素调控，持续影响胃肠动力和痛觉感知。所获得的机制性认识有望推动靶向治疗的发展，从而减轻或预防源于早期不良经历的慢性胃肠功能障碍。未来研究应聚焦临床试验，探索激素调节和交感神经调控作为治疗策略的可行性，并结合更广泛的社会心理支持，以降低ELS对儿童人群的影响。

资助与临床试验

本文未注明资助来源或临床试验注册信息。感兴趣的读者可查阅原始发表以获取详细致谢与声明。

参考文献

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