移植后环磷酰胺改善不匹配无关供者干细胞移植的预后

亮点

– 移植后环磷酰胺 (PTCy) 联合他克莫司和霉酚酸酯，有效减少不匹配无关供者 (MMUD) 外周血干细胞移植 (PBSC) 中的急性及慢性移植物抗宿主病 (GVHD)。
– 二期试验显示，在清髓和减低强度预处理组中，1年总生存率 (OS) 均超过78%。
– 使用基于PTCy的预防策略显著扩展了患者的供者来源，特别是对来自代表性不足种族和族裔群体的患者有益。
– 与7个HLA等位基因匹配相比，少于7个HLA等位基因匹配的患者生存结果相当，表明供者资格更广泛。

研究背景和疾病负担

异基因造血干细胞移植 (HSCT) 仍然是晚期血液系统恶性肿瘤（包括白血病和淋巴瘤）的重要治愈手段。HSCT的成功很大程度上取决于供者和受者之间的人类白细胞抗原 (HLA) 兼容性，以减少免疫介导的并发症如移植物抗宿主病 (GVHD)。然而，需要移植的患者经常面临寻找最佳HLA匹配供者的挑战，尤其是来自代表性不足种族和族裔群体的患者。这些患者通常依赖于不匹配无关供者 (MMUD)，历史上这类患者有更高的严重GVHD发生率和较低的生存率。移植后环磷酰胺 (PTCy) 已成为一种有效的GVHD预防策略，尤其是在单倍体相合移植中，通过选择性消除嵌合后的反应性T细胞来降低GVHD风险。PTCy可能改善MMUD PBSC移植的临床结果，但针对这一特定设置的数据（尤其是前瞻性多中心试验）一直缺乏。

研究设计

这是一项名为ACCESS（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04904588）的前瞻性、二期、非随机、多中心临床试验。该研究调查了移植后环磷酰胺、他克莫司和霉酚酸酯组成的GVHD预防方案在成年患者接受HLA不匹配无关供者PBSC移植中的安全性和有效性。研究将患者分为两个预处理强度组：清髓预处理 (MAC) 和减低强度/非清髓预处理 (RIC/NMA)。主要终点是每个预处理组的1年总生存率 (OS)。次要终点包括6个月时III-IV级急性GVHD的发生率、1年时中度至重度慢性GVHD的发生率以及与HLA匹配程度相关的生存分析。共有145名患者在多个中心入组，仔细监测GVHD、生存率和移植相关毒性。

关键发现

共纳入145名移植受者，其中59%自认为属于代表性不足的种族或族裔群体，突显了本研究对历史服务不足人群的重视。1年总生存率令人鼓舞：MAC组为83.8%（95%置信区间 [CI] 73.1% 至 90.4%），RIC/NMA组为78.6%（95% CI 67% 至 86.5%）。

关于移植物抗宿主病终点，6个月时严重急性GVHD（III-IV级）的发生率较低，MAC组报告为8%（95% CI 3.2 至 15.6），RIC/NMA组为10%（95% CI 4.4 至 18.4）。1年时中度或重度慢性GVHD的发生率为MAC组10.3%（95% CI 4.4 至 18.9），RIC/NMA组8.6%（95% CI 3.5 至 16.6）。这些发生率与未使用PTCy方案的历史对照相比，明显较低，后者在使用PBSC移植物的MMUD移植中往往显示出较高的GVHD率。

一个重要的观察结果是，32%的患者供者在8个HLA等位基因中有少于7个匹配。值得注意的是，这一亚组的总体生存结果与7个HLA等位基因匹配的患者相似，表明PTCy预防可以减轻更大的HLA差异的不利影响。

试验的安全性与预期一致，没有发现与基于PTCy的预防方案相关的意外毒性。因此，这种方案为平衡移植物抗白血病效应和GVHD风险提供了一种有前景的方法，特别是在MMUD PBSC移植这一具有挑战性的环境中。

专家评论

ACCESS二期试验增加了支持在MMUD PBSC移植后使用PTCy联合他克莫司和霉酚酸酯预防GVHD的关键前瞻性多中心证据。报告的1年OS超过78%，且急性和慢性GVHD发生率较低，代表了重要进展，因为传统的MMUD HSCT通常与较差的结果相关。这些发现表明，通过PTCy选择性地清除移植后的反应性T细胞，可以有效控制同种免疫反应，从而扩大了以前因缺乏匹配供者而面临有限选择的患者的供者池。

临床医生应注意，该方案是在成人患者中研究的，且试验是非随机的；因此，结果需要在随机对照研究中得到验证。此外，尽管研究队列反映了代表性不足的人群，但在特定种族亚群中的实际结果可能会因HLA多态性和支持治疗差异而有所不同。机制上，PTCy优先靶向移植后不久增殖的T细胞，促进免疫耐受而不抑制移植物抗肿瘤活性。

目前的指南越来越多地推荐在单倍体相合同种异体移植中使用基于PTCy的预防方案，这些数据支持其扩展到MMUD PBSC移植物。未来的研究应集中在剂量计划的优化、长期免疫重建以及与新型疗法（如免疫检查点调节）的整合策略。

结论

在不匹配无关供者PBSC移植后，移植后环磷酰胺联合他克莫司和霉酚酸酯预防GVHD，显著提高了1年的总生存率并减少了严重的急性及慢性GVHD发生率。这种方法代表了异基因HSCT的重要进展，特别是解决了来自不同种族和族裔背景的缺乏完全匹配供者的患者所面临的不平等。采用该方案扩展了供者的可及性，从而为更广泛的患者群体提供了潜在的治愈性移植选择。正在进行的研究将进一步明确长期结果并进一步优化GVHD预防方案。

参考文献

Al Malki MM, Bo-Subait S, Logan B, 等. 不匹配无关供者外周血干细胞移植后基于移植后环磷酰胺的移植物抗宿主病预防. J Clin Oncol. 2025 年 9 月;43(25):2772-2781. doi:10.1200/JCO-25-00856。

异基因干细胞移植中关于PTCy和GVHD预防策略的其他文献。