库欣病长期缓解后血浆蛋白异常仍持续存在：对发病风险与监测的启示

要点

• 活动性库欣病（Cushing’s disease，CD）可导致血浆蛋白广泛改变，累及凝血、脂质代谢和免疫通路。
• 长期缓解（中位 4.4 年）后，这些血浆蛋白异常可显著改善，但并未完全恢复正常。
• 缓解后仍可持续存在凝血因子、载脂蛋白、补体蛋白和细胞外基质蛋白 1 的差异。
• 即使 CD 已达到生化治愈，持续的血浆蛋白失调仍可能是长期发病负担和残余健康风险的基础。

研究背景

库欣病（Cushing’s disease，CD）是由分泌 ACTH 的垂体腺瘤所致的慢性高皮质醇血症，其临床表现为皮质醇过多所驱动的多系统受累。其临床负担包括代谢功能障碍、凝血异常、免疫功能受损、心血管发病以及神经精神后遗症。虽然手术和药物治疗可使疾病进入缓解，但残余发病负担往往仍然存在，增加长期管理的复杂性。深入理解分子层面的改变，尤其是反映全身病理生理状态的循环血浆蛋白变化，有助于阐明持续风险的机制，并识别潜在生物标志物或治疗靶点，从而改善预后。

研究设计

这是一项队列研究，分析了 26 例库欣病患者在活动期及长期缓解后采集的配对血浆样本（缓解中位时长 4.4 年）。缓解根据临床和生化标准定义。上述蛋白谱与 80 例年龄和性别匹配的健康对照者进行比较。蛋白定量采用定量质谱技术，检测 159 种蛋白，涵盖相关功能领域，包括凝血（21 种蛋白）、补体级联（18 种蛋白）、转运蛋白（15 种蛋白）和载脂蛋白（14 种蛋白）。统计分析采用经假发现率（false discovery rate，FDR）校正的 t 检验，以识别活动期、缓解期和对照状态之间的显著差异。

主要发现

在活动期 CD 中，观察到血浆蛋白广泛失调：159 种蛋白中有 78 种与对照组相比差异显著。其中较为突出的是 11 种凝血相关蛋白、10 种转运蛋白和 3 种载脂蛋白。在这些蛋白中，gelsolin 和细胞外基质蛋白 1（extracellular matrix protein-1）改变最为显著。

达到长期缓解后，与活动期相比有 69 种蛋白发生显著变化，提示整体恢复较为明显。然而，恢复并不完全。在最初失调的 78 种蛋白中，有 56 种恢复至与对照组相近的水平，但即使在缓解后仍有 31 种蛋白异常。

持续存在的异常包括凝血蛋白凝血因子 IX 和凝血因子 XIII A 链、载脂蛋白 A-II、多种补体因子以及细胞外基质蛋白 1。这些结果提示，活动性 CD 所特有的促血栓和炎症环境在缓解后仅部分逆转。

即使皮质醇已恢复生化正常，这种残余的血浆蛋白特征仍可能构成临床上观察到的持续血管风险及其他发病负担的基础。研究结果与 CD 幸存者血栓和心血管风险增加的既往认识一致，并提供了分子层面的对应证据，提示止血稳态和免疫稳态并未完全恢复。

专家点评

van der Vliet 等人的研究为 CD 长期缓解后的蛋白质组学图谱提供了重要见解。血浆蛋白改变持续存在，尤其累及凝血和补体通路，提示高皮质醇血症可在全身生物学层面留下长期印记。

既往研究多将临床和生化缓解视为终点，而本研究强调“分子缓解”是一个独立且重要的概念。凝血因子（如凝血因子 IX、凝血因子 XIII A）的残余异常，可能解释缓解后仍观察到的血栓事件增加，因此提示需要更严格的风险评估，并可能需要延长预防策略。

载脂蛋白和转运蛋白的参与可能与脂质代谢紊乱有关，而脂质代谢紊乱是 CD 患者常见的心血管风险因素。类似地，补体因子的失调提示先天免疫发生改变，可能与慢性炎症和组织重塑有关。

本研究的局限性包括样本量较小以及观察性设计。更大规模队列和纵向蛋白质组学随访可用于验证并细化这些发现。此外，还需要功能性研究以阐明维持这些蛋白异常的机制，并评估其对临床结局的预测价值。

尽管如此，本研究将临床内分泌学与蛋白质组学相结合，为改善 CD 幸存者的长期监测和管理提供了转化医学方向。

结论

活动性库欣病会显著扰乱血浆蛋白谱，涉及凝血、脂质转运、补体激活以及细胞外基质成分。尽管长期缓解可带来明显恢复，但仍有相当一部分蛋白持续异常，反映全身稳态恢复并不完全。

这些持续存在的蛋白质组学异常很可能促成 CD 幸存者所见的慢性发病负担，以及血管和代谢并发症风险升高。除皮质醇正常化之外，进行更全面的分子评估，可能有助于风险分层、指导个体化随访，并促进针对性干预的开发，以减轻 CD 缓解后的残余健康风险。

未来研究应聚焦于维持这些蛋白改变的机制通路，并探索促进完全分子缓解和改善患者结局的治疗策略。

资助与 ClinicalTrials.gov

该研究由隶属于多家机构的研究人员完成，并获得原始论文所述的相关学术及临床资助来源支持。文中未提及具体临床试验注册信息。

参考文献

1. van der Vliet BF, Camilleri E, Paes T, et al. Distinct plasma protein profiles after long-term remission of Cushing’s disease. J Clin Endocrinol Metab. 2026;111(10):2774-2784. doi:10.1210/clinem/dgad123. PMID: 42060705.

2. Feelders RA, Hofland LJ. Management of Cushing’s disease: advancing towards improved outcomes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(12):1006-1016.

3. Pivonello R, Isidori AM, De Martino MC, Newell-Price J, Biller BMK, Colao A. Complications of Cushing’s syndrome: state of the art. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(7):611-629.

4. Dekkers OM, Horváth-Puhó E, Jørgensen JO, et al. Multisystem morbidity and mortality in Cushing’s syndrome: a cohort study. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(6):2277-2284.

5. Nieman LK, Biller BMK, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(5):1526-1540.