研究亮点
R-ALPS Ⅲ期临床试验显示，在不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者接受放化疗后，使用 benmelstobart 作为巩固免疫治疗可显著延长无进展生存期（progression-free survival，PFS）。在此基础上联用 anlotinib 这一多靶点酪氨酸激酶抑制剂，未能带来额外的 PFS 获益，反而增加了严重及致死性治疗相关不良事件的发生风险。结果提示，benmelstobart 作为巩固治疗具有明确疗效，而与 anlotinib 联合使用时需高度关注安全性问题。
研究背景与疾病负担
非小细胞肺癌（NSCLC）约占全球全部肺癌病例的 85%，至今仍是癌症死亡的主要原因之一。不可切除Ⅲ期 NSCLC 为一类异质性较强的局部进展期疾病，标准治疗通常为同步或序贯放化疗。巩固免疫治疗已成为该领域的重要突破，尤其是靶向 PD-1/PD-L1 通路的药物，可增强抗肿瘤免疫反应并改善生存结局。尽管取得了进展，放化疗后疾病进展仍较常见，因此亟需探索能够进一步延长无进展生存期和总生存期、且安全性可接受的新型巩固治疗策略。
研究设计
R-ALPS 试验是一项多中心、国际、多盲、Ⅲ期随机临床研究，于 2020 年至 2023 年在中国 42 家中心开展。研究共纳入 553 例不可切除Ⅲ期 NSCLC 患者，这些患者在完成同步或序贯放化疗后均未出现疾病进展。研究分两个阶段进行：
第一阶段：患者按 1:1:1 比例随机分配至（1）benmelstobart 联合 anlotinib，（2）benmelstobart 联合安慰剂，或（3）安慰剂联合安慰剂。
第二阶段：另纳入 163 例患者，按 1:1 比例随机分配至两种活性治疗方案，以增强 benmelstobart 联合 anlotinib 与 benmelstobart 单药之间的直接比较效能。
主要终点为由独立评审委员会（independent review committee，IRC）评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期、安全性及治疗相关不良事件。数据截止日期分别为第一阶段的 2023 年 11 月 30 日，以及合并分析的 2024 年 7 月 8 日。
主要结果
共 553 例患者纳入分析（中位年龄 62 岁，89.5% 为男性），其中第一阶段 390 例，第二阶段 163 例。第一阶段结果显示：
benmelstobart 联合 anlotinib 组的中位 PFS 为 15.1 个月（95% CI，9.4–21.7），benmelstobart 单药组为 9.7 个月（95% CI，6.0–34.4），安慰剂组为 4.2 个月（95% CI，3.2–6.8）。
与安慰剂相比，benmelstobart 联合 anlotinib 组的 PFS 风险比（hazard ratio，HR）为 0.49（95% CI，0.36–0.66；P < .001），benmelstobart 单药组为 0.53（95% CI，0.39–0.72；P < .001），提示两组均较安慰剂显著改善 PFS。
在合并第一阶段和第二阶段的分析中，benmelstobart 联合 anlotinib 组的中位 PFS 为 17.4 个月（95% CI，12.5–24.8），benmelstobart 单药组为 11.2 个月（95% CI，7.0–20.7）。但两组差异未达到统计学显著性（HR 0.82；95% CI，0.63–1.08；P = .12）。
安全性
3～5 级治疗相关不良事件在联合治疗组中明显更高：48.8% 的患者出现严重毒性反应，而 benmelstobart 单药组和安慰剂组分别为 29.4% 和 19.7%。5 级事件（致死性不良事件）在接受 benmelstobart 联合 anlotinib 的患者中发生率为 7.2%，明显高于 benmelstobart 单药组的 1.4% 和安慰剂组的 1.5%。毒性风险的增加提示，在加用 anlotinib 时必须谨慎权衡获益与风险。
专家点评
巩固免疫治疗已改变不可切除Ⅲ期 NSCLC 的治疗格局，既往的里程碑研究，如 PACIFIC 研究，已确立 durvalumab 为标准治疗。作为另一种免疫检查点抑制剂，benmelstobart 在该场景中同样显示出相近的疗效，可显著延长疾病进展时间。然而，虽然从数值上看有初步优势，但联用 anlotinib 后，由于其作用于血管生成及肿瘤增殖相关通路，并未在统计学上进一步改善无进展生存期。
联合方案中严重及致死性不良事件发生率更高，因此临床应用需谨慎。其潜在生物学机制可能与免疫检查点阻断和酪氨酸激酶抑制所致毒性重叠有关，从而加重免疫介导的组织损伤或血管并发症。上述结果与其他研究一致，即在缺乏明确叠加疗效的情况下，靶向治疗与免疫治疗联合可能增加不良结局风险。
R-ALPS 试验的局限性包括研究人群以男性为主（89.5%），可能限制结果的外推性；此外，总生存期分析的随访时间相对较短，而总生存期对于确认长期获益至关重要。进一步开展生物标志物分析和亚组探索，可能有助于明确哪些患者更可能从联合方案中获益。
结论
R-ALPS 随机临床试验证实，benmelstobart 作为不可切除Ⅲ期 NSCLC 患者放化疗后的巩固免疫治疗药物，可较安慰剂显著改善无进展生存期。然而，联合 anlotinib 并未带来具有统计学意义的 PFS 获益，却显著增加了严重及致死性不良事件风险，从而限制了其在该场景中的临床价值。该研究结果再次强调，在优化巩固治疗策略时，必须在疗效与安全性之间取得平衡，并提示仍需持续开展后续研究，以改善这一复杂患者群体的预后。
资金支持与临床试验注册
本研究注册于 ClinicalTrials.gov，注册号为 NCT04325763。现有摘要未详细说明具体资助来源，但此类中国多中心试验通常由机构及/或政府资金支持。
参考文献
Ji Y, Li Q, Chen L, et al. Benmelstobart With or Without Anlotinib After Chemoradiotherapy for Unresectable Non-Small Cell Lung Cancer: The R-ALPS Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology. 2026; epub. PMID: 42955021.
Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2017;377(20):1919-1929.
Herbst RS, Morgensztern D, Boshoff C. The biology and management of non-small cell lung cancer. Nature. 2018;553(7689):446-454.
