氯氮平与精神分裂症感染风险：香港人群研究的见解

亮点

• 与奥氮平相比，氯氮平在精神分裂症中的使用与感染风险增加25%相关。
• 使用氯氮平的老年患者表现出显著更高的感染发生率，突显了年龄相关的脆弱性。
• 呼吸系统和胃肠道感染是导致这一风险增加的主要类型。
• 临床管理应平衡氯氮平的益处与感染控制和预防策略。

研究背景和疾病负担

感染是诊断为精神分裂症患者的主要自然死亡原因，这种疾病以复杂的管理和显著的治疗抵抗为特征。抗精神病药物是精神分裂症护理中不可或缺的药物，据推测，它们通过免疫调节作用和血液学异常（尤其是中性粒细胞减少）对感染风险的影响各不相同。氯氮平是治疗难治性精神分裂症的金标准药物，具有独特的药理特性，但也与复杂副作用谱相关。关于氯氮平使用与感染并发症关系的证据仍然有限且有争议。本研究利用香港医院管理局的全面电子健康记录，旨在阐明氯氮平与感染发生率之间的关联，与化学相似且常用抗精神病药物奥氮平进行比较。

研究设计

本研究采用2002年至2023年的去标识化电子健康记录进行了回顾性、基于人群的队列分析。纳入标准针对年龄≥18岁的精神分裂症患者（ICD-9-CM代码295），这些患者至少连续使用氯氮平或奥氮平90天。排除了先前使用少于两种抗精神病药物的患者，以丰富治疗抵抗病例的队列。选择奥氮平作为对照组，因其具有相似的适应症和化学类别。

主要终点是通过广泛的ICD-9-CM代码识别的任何感染性疾病的发生率。次要分析分解了感染亚型，包括上呼吸道和下呼吸道感染以及胃肠道感染。应用基于倾向评分的逆概率治疗加权（IPTW）来平衡年龄、性别和合并症等协变量。使用Cox比例风险模型估计加权风险比（HR）和绝对发生率差异。

主要发现

从2004年1月1日至2023年12月31日开始使用氯氮平或奥氮平的53,092名患者中，最终队列中有11,051名患者符合纳入标准（1,450名氯氮平使用者；9,601名奥氮平使用者）。氯氮平组平均年龄较年轻（40.59岁），而奥氮平组为45.33岁。总体性别分布平衡，女性占54.6%。

研究发现，氯氮平使用者的感染发生率显著高于奥氮平使用者。氯氮平使用者的加权发生率为每100人年7.26例，而奥氮平使用者为6.00例，加权风险比（HR）为1.25（95% CI 1.13–1.39）。加权绝对差异为每100人年1.27例感染（95% CI 0.55–2.04）。

亚组分析显示，随着患者年龄的增长，氯氮平的感染风险增加。18-44岁患者的加权HR为1.24，而55岁及以上患者的加权HR为1.45，相应的绝对发生率差异逐渐增大，表明风险随年龄增长而增加。

呼吸系统感染（上呼吸道和下呼吸道）和胃肠道感染被确定为导致氯氮平使用者整体感染负担增加的主要驱动因素。

专家评论

这项大规模的真实世界队列研究提供了强有力的证据，支持氯氮平使用与精神分裂症患者感染风险增加之间的关联，特别是呼吸系统和胃肠道感染。研究结果与已知的氯氮平血液学副作用（如中性粒细胞减少）一致，这些副作用会损害免疫防御机制。观察到的风险随年龄增长而增加，突显了在老年患者中提高临床警惕的重要性。

虽然奥氮平作为对照组因其重叠的治疗适应症和药理学特征是合理的，但无法排除未测量因素（如生活方式或社会经济变量）的残留混杂。此外，缺乏种族数据限制了对特定种族风险特征的探索。

临床上，这些数据强调了综合护理方法的必要性，包括常规感染筛查、密切的血液学监测、患者感染预防教育以及适当的疫苗接种策略。

结论

尽管氯氮平对于治疗难治性精神分裂症至关重要，但其感染风险显著高于奥氮平，尤其是在老年人群中。这些发现主张在临床决策中进行平衡考虑，权衡氯氮平无与伦比的治疗益处与其感染风险。积极的感染控制措施和个人化的监测方案对于优化这一脆弱人群的预后至关重要。

参考文献

Hu Y, Tian W, Wei C, Sun Q, Song S, Zhou L, Chu RYK, Liu W, Liu B, Ng APP, Lee KCK, Lo HKY, Chang WC, Wong WCW, Chan EWY, Wong ICK, Lai FTT. 氯氮平使用与精神分裂症患者感染风险：香港人群队列研究. Lancet Psychiatry. 2025 Sep;12(9):628-637. doi: 10.1016/S2215-0366(25)00201-9. Epub 2025 Jul 28. PMID: 40744048.