亮点
- 在一项包含564名头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的多中心回顾性队列研究中，每周低剂量顺铂与每三周标准高剂量顺铂相比，显著降低了听力损失的发生率和严重程度。
- 绝对减少幅度较大：根据CTCAE标准，任何听力损失从69%降至39%，CTCAE 2级及以上听力损失从50%降至18%。
- 两组的两年总生存率和无病生存率相似，支持在优先考虑听力保护的情况下使用每周顺铂。
背景
顺铂仍然是局部晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）根治性放化疗（CRT）中的关键细胞毒药物。其放射增敏作用已得到广泛认可，但顺铂也是肿瘤学中最具耳毒性的全身治疗药物之一。耳毒性通常是不可逆的，会严重影响沟通、生活质量、就业和社会功能，尤其是老年人和依赖听力工作的患者。
临床实践存在差异：许多中心使用高剂量方案（每三周75-100 mg/m²），而其他中心则偏好较低、更频繁的给药（通常每周30-40 mg/m²）。虽然累积顺铂剂量与肿瘤学益处相关，但药代动力学和机制考虑表明不同给药方案的毒性谱可能不同。单次大剂量给药时，血浆峰值浓度较高，可能会增加耳蜗对活性物质的暴露和直接毛细胞损伤；较低、更频繁的给药可能降低峰值暴露，同时保留累积细胞毒性效应。
研究设计和人群
Fernandez等（JCI Insight, 2025）分析了Enhancing Cancer Hearing Outcomes (ECHO) 数据集，这是一个来自五个学术中心的多中心回顾性队列。纳入标准为18岁及以上的HNSCC患者，接受根治性顺铂为基础的CRT，并在治疗前后120天内进行了听力测试。参与者按顺铂给药方案分组：每三周一次（≥75 mg/m²/次）或每周一次（<75 mg/m²/次）。重要的是，两组的累积顺铂剂量相似，仅将给药方案作为主要暴露因素。
主要耳毒性结局使用两个互补的标准化定义：美国言语-语言-听力协会（ASHA）阈值变化标准和不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0的听力阈值变化。分析包括单耳评估（564名参与者中的1,127只耳朵）、χ²检验单变量关联、多变量回归控制混杂因素，以及Kaplan-Meier估计两年总生存率和无病生存率。
主要发现
主要结果显示，每周低剂量顺铂在临床上有意义地减少了耳毒性：
- 根据ASHA标准（敏感的听力阈值变化定义），每周组中有57%的耳朵出现听力损失，而每三周组为82%。
- 根据CTCAE v5.0标准，任何听力损失在每周组为39%，而在每三周组为69%。
- 临床显著耳毒性（CTCAE 2级及以上）在每周组为18%，而在每三周组为50%——绝对减少约32个百分点。
这些差异具有统计学意义，并在调整潜在混杂因素的多变量模型中持续存在。作者报告称，顺铂给药方案是耳毒性的独立预测因子。重要的是，两组的两年总生存率和无病生存率没有差异，这表明在该队列中，每周方案并未影响短期肿瘤学疗效。
效果大小和临床解读
根据CTCAE定义的任何听力损失的绝对风险减少（69%至39%）约为30个百分点，相当于需要改变给药方案以预防一例耳毒性的数量约为3-4。对于中度或更严重的听力损失（CTCAE 2级及以上），绝对差异（约32个百分点）同样表明有显著的临床影响。这些是较大的效应量，支持当累积剂量相似时，给药方案本身是耳毒性风险的主要决定因素。
安全性、生活质量和其他毒性
详细的非耳毒性毒性不是报告的主要关注点。该研究主要解决听力结果；作者指出，在他们的数据集中，每周给药没有明显的其他严重毒性增加，但初级分析中未详细报告完整的安全性和生活质量指标。生存率没有差异令人放心，但在修改给药方案时应考虑和前瞻性评估血液系统或胃肠道毒性的潜在权衡。
机制合理性
顺铂耳毒性被认为涉及耳蜗组织中活性氧（ROS）的生成、外毛细胞损伤和血管纹损伤，导致永久性听力阈值变化。血浆峰值浓度（Cmax）和耳蜗暴露程度被认为是这种毒性的贡献因素。每周低剂量给药方案产生较低的峰值和更稳定的系统暴露，因此合理地减少了耳蜗损伤，同时向肿瘤组织提供类似的累积暴露，这与观察到的结果一致。
专家评论和局限性
该研究的优势包括多中心数据、客观的听力终点和累积剂量的控制。听力结果的大幅绝对差异令人信服，并立即适用于临床决策。
然而，局限性需要谨慎推广这些发现：
- 回顾性设计：未测量的混杂因素或选择偏倚可能影响给药方案的选择（例如，身体较弱的患者或基线听力缺陷的患者可能更倾向于接受每周给药）。
- 听力测试时间：评估限于治疗前和后120天内进行的测试。一些顺铂相关的听力损失在此窗口之外发展或进展；晚期听力变化和长期生活质量影响未被捕捉。
- 支持治疗的异质性：不同中心之间的水化、止吐药和其他支持措施的差异可能调节毒性风险。
- 其他毒性和依从性：报告主要关注听力；全面的毒性谱和治疗依从性指标将阐明给药方案的整体耐受性。
- 肿瘤学非劣效性：尽管两年生存率相似，但需要更长时间的随访和随机数据来明确建立肿瘤学等效性。
这些局限性突显了需要前瞻性随机试验比较每周和每三周顺铂，包括预先指定的耳毒性、肿瘤学和患者报告的结局，以及长期随访。
临床意义和实用指导
对于使用根治性CRT治疗HNSCC的临床医生，这项研究支持在听力保护是主要关注点的患者中考虑每周低剂量顺铂——例如，已有听力障碍的患者、依赖听力工作的职业者、因听力损失而面临更高社会孤立风险的老年人，或高度重视听力相关生活质量的患者。
关键实用要点：
- 任何接受顺铂为基础的CRT的患者都应常规进行基线和连续听力测试。早期检测可进行咨询、潜在的给药方案调整和康复计划（如助听器、必要时的耳蜗植入评估）。
- 讨论权衡：在该队列中，每周给药似乎在不损害短期生存的情况下显著减少耳毒性，但详细讨论应包括回顾性证据的限制和个体化决策的需要。
- 如有可用，考虑参加试验。包括耳毒性、长期功能结局在内的随机试验将提供更高质量的证据，以指导标准治疗建议。
- 耳保护剂（如氨磷汀或亚硝酸钠）在某些情况下显示出益处，但由于担心肿瘤保护和时机问题，目前未在头颈部CRT中常规使用；当前证据并不取代给药方案调整作为实际的风险缓解策略。
研究方向
未来的研究应在随机设计中前瞻性地比较每周和每三周顺铂，包括以下要素：
- 预先计划的听力终点，包括长期随访（超过1-2年），以及患者报告的听力相关生活质量。
- 全面的毒性和功能结局，以检测其他器官系统或治疗依从性的权衡。
- 药代动力学研究，将顺铂Cmax和耳蜗生物标志物与听力变化相关联，以加强因果推断。
- 按年龄、基线听力、合并症（如糖尿病）和累积剂量范围的亚组分析，以确定最有可能受益于给药方案调整的患者。
结论
Fernandez等的多中心回顾性分析提供了强有力的、具有临床行动力的证据，表明在HNSCC患者中，每周低剂量顺铂与每三周标准高剂量顺铂相比，显著减少了顺铂相关听力损失的发生率和严重程度，且不影响两年肿瘤学结局。虽然仍需要随机、长期数据来明确建立肿瘤学非劣效性，但观察到的耳毒性减少幅度表明，对于优先考虑听力保护的患者，每周顺铂应被视为一种可行的策略。常规的基线和随访听力测试、共享决策和进一步的前瞻性研究仍是重点。
资助和试验注册
资助和试验注册详情见原出版物：Fernandez KA等，JCI Insight (2025)。读者应查阅原始论文，了解各中心的具体资助来源和任何前瞻性试验标识符。
参考文献
Fernandez KA, Chowdhury AS, Bonczkowski A, et al. Lower, more frequent cisplatin dosing minimizes hearing loss in head and neck cancer. JCI Insight. 2025 Oct 22;10(20):e196230. doi:10.1172/jci.insight.196230 . PMID: 41122972 ; PMCID: PMC12581672 .
不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0. 美国卫生与公众服务部，国家卫生研究院，国家癌症研究所。
美国言语-语言-听力协会（ASHA）。接受耳毒性药物治疗的个体听力管理指南。
文章出处和作者说明
本文由医学科学作家撰写，旨在总结和解读引用的JCI Insight出版物的发现，供临床医生和研究人员参考。本文旨在综合关键结果、实用意义和研究考虑，而不替代个体化的临床判断。