慢性咳嗽与脑结构改变：一项大规模纵向研究的新启示

研究亮点

• 慢性咳嗽与多个脑区灰质体积显著减少有关，尤以右侧腹侧纹状体最为明显。
• 存在性别差异：女性表现出更广泛、以左侧优势为主的脑结构重塑。
• 慢性干咳与双侧中央后回灰质减少具有特异性关联。
• 纵向数据提示慢性咳嗽患者小脑及其他脑区的灰质下降速度加快，提示存在动态的神经结构重塑。

研究背景

慢性咳嗽（chronic cough，CC）定义为持续超过8周的咳嗽，全球成年人中受其影响者占相当比例，并对生活质量及医疗资源造成显著负担。传统上，慢性咳嗽多与呼吸系统或胃肠道疾病相关；但近年来，其逐渐被视为一种由中枢神经通路受影响的神经调控失衡所驱动的高敏感性综合征。尽管关于咳嗽高敏感性的认识不断深入，针对成人慢性咳嗽患者大尺度脑结构改变及其随时间演变的证据仍然有限。阐明慢性咳嗽对脑形态的影响，有助于解释症状持续的机制，并为靶向神经通路的新疗法提供依据。

研究设计与方法

本研究基于 UK Biobank 数据库开展，利用其独特的大规模人群队列及丰富的神经影像资源。该回顾性纵向队列共纳入38,638名具有基线脑磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）资料的成年人，其中4,676例患有慢性咳嗽。此外，2,798名参与者接受了重复MRI检查，以支持纵向评估。

研究采用T1加权结构MRI，对139个脑区的局部灰质体积（grey matter volume，GMV）进行量化。主要横断面分析采用多变量Logistic回归，以识别与慢性咳嗽相关的GMV异常脑区。为控制潜在混杂因素，还进行了3项敏感性分析，并分别校正咳嗽持续时间、咳嗽用药及主要合并症。对于随时间变化的纵向分析，采用严格的1:3倾向评分匹配流程构建慢性咳嗽组与非慢性咳嗽组的可比样本。随后使用线性混合效应模型评估GMV下降速率。

主要结果

与无慢性咳嗽者相比，慢性咳嗽与63个不同脑区的GMV显著降低相关。其中效应最强的是右侧腹侧纹状体（比值比［odds ratio，OR］0.44，95%置信区间［confidence interval，CI］0.32–0.59），该脑区与奖赏加工及感觉整合有关。上述结果提示慢性咳嗽伴随广泛的结构性重塑。

按性别分层分析显示出明显差异：女性GMV减少更为广泛，主要累及左半球脑区；而男性的改变相对较少。性别交互作用具有统计学意义（P-interaction < 0.05）。

在咳嗽表型分析中，慢性干咳与双侧中央后回GMV降低具有特异性关联。中央后回与初级躯体感觉处理相关，提示慢性干咳中感觉处理异常可能存在相应的神经解剖学基础。

基于匹配队列的纵向分析显示，慢性咳嗽与7个脑区随时间GMV下降加速有关，其中小脑的萎缩速度尤为明显。这些数据提示，慢性咳嗽可能并非仅造成静态改变，而是与持续性的神经退行性改变或脑结构重塑相关。

专家点评

所观察到的广泛脑结构改变提示，慢性咳嗽不仅是周围性或呼吸系统疾病，更是一种涉及中枢神经系统的疾病。腹侧纹状体受累显著，与当前关于持续性咳嗽由感觉门控、情绪加工及运动控制相关神经网络功能异常介导的模型相一致。脑重塑模式中的性别差异，亦可能反映激素调节、神经可塑性或慢性咳嗽行为反应的差异，值得进一步研究。

慢性干咳与躯体感觉皮层萎缩的关联，支持异常感觉处理参与咳嗽高敏感性及其持续性的假说。纵向研究中灰质下降加速的发现，引发了新的问题：慢性咳嗽是否可作为一种慢性应激源，诱发类似神经退行性的改变，或其本身即反映了持续传入刺激所引起的神经可塑性反应。

本研究的局限性在于其观察性设计，因而不能推断因果关系。未测量因素造成的残余混杂，例如情绪障碍或药物影响，不能完全排除。由于 UK Biobank 人群特征的限制，其结果的推广性可能受到影响。尽管存在这些限制，该研究仍较为稳健地整合了横断面与纵向神经影像数据，推进了对慢性咳嗽脑参与机制的认识。

结论

这项全面的大规模纵向影像研究表明，慢性咳嗽与多个脑区灰质体积广泛减少及脑萎缩速度加快有关，尤以右侧腹侧纹状体和小脑最为突出。这些神经结构改变提示，慢性咳嗽可能是一种涉及中枢神经系统异常重塑的动态性脑疾病。未来研究应进一步探讨连接这些脑改变与症状生成的机制通路，并评估针对性神经调控治疗在缓解慢性咳嗽中的作用。

资金支持与ClinicalTrials.gov

本研究使用了 UK Biobank 资源（申请编号：未说明），并获得机构资助。无特定临床试验注册信息适用。

参考文献

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