揭示儿童期创伤与躁郁症之间的神经生物学通路：来自 ENIGMA 联盟的研究见解

亮点

ENIGMA 躁郁症（Bipolar Disorder）工作组开展的一项大型国际研究表明，儿童期创伤后躁郁症风险升高，部分可由特定脑形态学改变中介。受影响的关键脑区包括海马体积减少，以及内侧眶额回和额上回皮层变薄。尽管脑结构差异具有统计学意义，这些中介效应所解释的创伤—躁郁症关联不足 1%，提示其发病路径复杂且为多因素共同作用。

研究背景

躁郁症（Bipolar Disorder）是一种严重的慢性精神障碍，其特征为情绪调节失衡，表现为躁狂和抑郁发作。流行病学研究一致表明，儿童期创伤，包括情感虐待、躯体虐待、性虐待或忽视，会显著增加躁郁症的发病风险，并使疾病病程更差。然而，介导这一关联的潜在神经生物学机制仍缺乏充分阐明。

神经影像学研究已记录到，儿童期创伤暴露者与躁郁症患者存在重叠的灰质异常。明确早期生活应激是否通过脑结构改变作为中介，将有助于完善病理生理模型、提高风险分层能力，并指导靶向干预。

研究设计

本研究采用横断面病例-对照设计，整合了 ENIGMA 躁郁症工作组旗下 19 个国际队列的数据。样本包括 1031 例躁郁症患者和 2221 例健康对照，年龄约为 18～75 岁。儿童期创伤严重程度采用儿童期创伤问卷（Childhood Trauma Questionnaire，CTQ）进行评估，涵盖创伤总分及 5 个亚型：情感忽视、情感虐待、躯体忽视、躯体虐待和性虐待。

研究分析了先进的神经影像学指标，包括 75 项双侧平均的皮层厚度和表面积指标以及皮质下体积，以评估与儿童期创伤和躁郁症诊断相关的灰质形态学变化。主要分析方法为高维中介分析，检验创伤严重程度通过脑形态学影响躁郁症诊断的间接效应，并采用留一中心交叉验证、基于置换的统计学验证及错误发现率（false discovery rate，FDR）校正。

主要结果

研究证实，儿童期创伤严重程度与躁郁症诊断之间存在稳健的直接关联，中位数回归系数为 0.841（95% CI，0.834～0.851；FDR P<.001），提示随着创伤严重程度增加，躁郁症发生可能性显著升高。

值得注意的是，脑形态学变量对上述关联的解释不足 1%，表明脑结构改变仅部分中介了儿童期创伤对躁郁症风险的影响。

显著的脑中介因素包括：

• 海马体积：双侧海马体积减少可显著中介创伤—躁郁症关联（中位数回归系数 0.004；95% CI，0.002～0.005；FDR P<.001）。海马在记忆、情绪调节和应激反应系统中具有关键作用，且常受早期不良经历影响。
• 内侧眶额回皮层厚度：该区域皮层变薄——内侧眶额回是前额叶皮层的重要节点，参与决策和情绪调节——与创伤严重程度及躁郁症诊断相关（中位数回归系数 0.002；95% CI，0.002～0.003；FDR P<.001）。
• 额上回皮层厚度：同样，该区域皮层变薄也中介了创伤与躁郁症之间的部分关联（中位数回归系数 0.002；95% CI，0.002～0.003；FDR P<.001）。该脑区与执行功能和认知控制密切相关。

对儿童期创伤不同亚型的分层分析未显示明显不同的中介模式，提示总体创伤严重程度可能比单一创伤类型更能预测与躁郁症风险相关的脑形态学改变。

需要强调的是，尽管这些结果具有统计学意义，但中介效应量很小，说明神经结构改变仅是儿童期创伤与躁郁症之间复杂机制中的一小部分，这一过程很可能还涉及遗传易感性、神经化学改变及心理社会因素。

专家点评

这项多中心、稳健的研究加深了人们对早期不良经历与躁郁症风险之间神经生物学通路的认识。海马和前额叶皮层区域被识别为中介因素，与既往文献中这些脑区参与应激调节、情绪加工和情感障碍的结论一致。

脑形态学仅解释极小比例的中介效应，突显了躁郁症发病机制的复杂性。脑结构改变不太可能成为可直接检测、用于预测个体风险的生物标志物，但可能只是一个更复杂拼图中的组成部分，该拼图还包括表观遗传和炎症通路。

本研究的优势包括国际样本量大、影像学与创伤评估标准化，以及严谨的统计中介分析方法。局限性包括横断面设计无法推断因果关系、创伤评估时间点可能存在异质性，以及对临床亚型或药物影响的细节刻画有限。

未来需要开展纵向研究，整合多模态神经影像学、分子标志物和心理社会数据，以解析创伤相关躁郁症风险背后的时间动态与机制过程。

结论

这项 ENIGMA 国际协作研究表明，儿童期创伤会通过海马体积减少以及参与情绪和执行控制的前额叶皮层变薄，在一定程度上增加躁郁症风险。尽管这些脑形态学中介因素具有统计学意义，但其仅解释了创伤影响中的一小部分。将这些发现纳入更广泛的生物—心理—社会框架，可能有助于更早识别高风险人群，并推动基于机制的新型预防和治疗策略的发展。

资助与 ClinicalTrials.gov

本研究由 ENIGMA 躁郁症工作组通过国际研究联合体经费支持。具体资助来源和试验注册信息未予说明，但通常包括机构资助及基金资助。

参考文献

• Tozzi L, Dauvermann MR, Corley E, et al. Brain Morphology Mediators of the Association of Childhood Trauma With Bipolar Disorder: An International ENIGMA Bipolar Disorder Working Group Study. JAMA Psychiatry. 2026;83(8):847-856. doi:10.1001/jamapsychiatry.2026.42234441
• McEwen BS. Stress, adaptation, and disease. Allostasis and allostatic load. Ann N Y Acad Sci. 1998;840:33-44.
• Phillips ML, Kupfer DJ. Bipolar disorder diagnosis: challenges and future directions. Lancet. 2013;381(9878):1663-1671.
• Teicher MH, Samson JA. Annual Research Review: Enduring neurobiological effects of childhood abuse and neglect. J Child Psychol Psychiatry. 2016;57(3):241–266.