亮点
- 低剂量大麻二酚（5 mg/kg/天）在4周内导致约5.6%的健康成年人出现临床上显著的肝酶升高。
- 安慰剂组未观察到肝酶升高，突显了与CBD使用相关的潜在肝安全信号。
- 研究发现CBD对关键内分泌激素（包括睾酮、抑制素B和甲状腺激素）没有影响。
- 研究结果强调了在使用CBD期间监测肝功能的重要性，并呼吁对长期安全性和剂量效应进行更多研究。
研究背景和疾病负担
大麻二酚（CBD）是一种从大麻植物（Cannabis sativa）中提取的非致幻大麻素，作为保健和治疗剂已广泛流行。尽管缺乏监管监督和安全性数据，但消费者仍广泛使用未经监管的CBD产品来治疗多种症状。此前的临床研究主要集中在用于癫痫和其他疾病的高剂量CBD药物制剂。然而，较低的、消费者相关剂量的肝安全性尚未充分表征。鉴于肝脏在药物代谢中的关键作用以及许多化合物已知的肝毒性风险，阐明CBD对健康个体肝酶水平的影响至关重要。这一知识缺口代表了临床医生向患者提供咨询以及监管机构对产品进行监督时未满足的安全监测需求。
研究设计
这项随机、双盲、安慰剂对照试验于2024年1月至8月在美国威斯康星州西本德的斯波尔丁临床研究中心进行。试验招募了201名健康成年志愿者（中位年龄36岁，四分位数范围30-43岁；女性占44%）。参与者以1:1的比例随机分配，接受每天两次2.5 mg/kg的CBD（总剂量5 mg/kg/天）或安慰剂，持续28天。每周进行实验室评估，包括测量丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平以检测肝细胞损伤。主要终点是在治疗期间ALT或AST水平超过正常上限（ULN）三倍以上的参与者比例。次要指标包括评估内分泌激素变化（男性总睾酮、抑制素B；所有参与者的促甲状腺激素、总三碘甲状腺原氨酸和游离甲状腺素）。采用按方案分析。
主要发现
在完成研究的201名参与者中，CBD组有8人（5.6%，95%置信区间[CI]，1.8%-9.3%）出现ALT或AST水平超过ULN三倍以上的情况，而安慰剂组未观察到肝酶升高（0%，95% CI，0%-7.6%）。这些升高的时间集中在第21天和第28天，其中第21天有2人受影响，第28天有5人受影响，符合潜在药物诱导肝损伤的标准，导致研究退出。值得注意的是，这些生化异常是无症状的，通过常规监测检测到。
两组的内分泌激素均未发现从基线开始的显著变化，表明在该剂量下CBD对男性生殖激素或甲状腺功能没有短期影响。
研究还报告了肝酶升高的参与者中嗜酸性粒细胞计数增加，这可能表明免疫相关机制导致肝毒性。这一发现需要进一步的免疫病理学研究。
安全性评估未发现直接归因于CBD的严重不良事件，且肝酶升高在停药后得到解决。
专家评论
这项精心设计的试验填补了一个重要的证据空白，评估了消费者在非处方环境中常用的小剂量CBD。5.6%的健康成年人出现肝酶升高，即使在适度剂量下也显示出可测量的肝细胞效应，强调了“天然”或非处方标签并不排除肝风险。此前的研究主要集中在高剂量、处方用CBD——本研究的结果强调了在不同剂量下仔细考虑CBD安全性特征的重要性。
内分泌激素的变化缺失提供了短期使用中激素稳态的保证，但长期暴露是否会影响这些参数尚不清楚。
局限性包括较短的持续时间（4周）和严格的健康参与者群体，这可能限制其对患有基础肝病或合并症个体的推广。需要进一步研究以评估长期肝安全性、剂量-反应关系和易感人群。
机制上，与肝酶升高同时出现的嗜酸性粒细胞增多可能表明对CBD或其代谢物的免疫过敏反应，这一假设得到了早期关于CBD肝毒性的病例报告的支持。未来探索免疫学标志物和肝细胞损伤途径的研究可以阐明发病机制。
结论
在这项随机临床试验中，每天两次5 mg/kg的CBD导致了一部分健康成年人的短暂但具有临床意义的肝酶升高。结果强调了在使用CBD期间，即使通过未经监管的产品通常消费的剂量，监测肝功能的重要性。内分泌激素没有影响是令人放心的，但仍需要长期验证。鉴于CBD的广泛和往往不受监管的使用，这些发现突显了建立基于证据的安全指南和监测建议的关键公共卫生和监管需求。临床医生应向患者提供有关与CBD相关的潜在肝风险的咨询，特别是在长期使用或存在其他肝毒性暴露的情况下。进一步的研究对于阐明机制、长期结果和安全的CBD消费剂量阈值至关重要。
参考文献
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