研究亮点
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、脂蛋白(a)（Lp(a)）和高敏 C 反应蛋白（hsCRP）可通过不同通路独立预测动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险。
在一项多民族城市人群中，联合评估这些生物标志物后，近 9 年随访期间的风险分层能力得到改善。
尽管不同民族的绝对风险差异显著，但非洲裔、欧洲裔和南亚苏里南裔人群中观察到一致的相对风险梯度。
在临床风险模型中加入 Lp(a) 和 hsCRP，可使心血管事件的预测及患者重分类能力得到小幅但有意义的提升。
研究背景
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）仍是全球发病和死亡的主要原因之一。标准风险分层高度依赖低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等传统因素。然而，仅凭 LDL-C 并不能涵盖驱动动脉粥样硬化的全部潜在病理机制。另两个生物标志物——脂蛋白(a)（Lp(a)）和高敏 C 反应蛋白（hsCRP）——分别反映遗传决定的促动脉粥样硬化颗粒和全身炎症，二者均与 ASCVD 的发生机制有关。不同民族间这些生物标志物的分布及基线 ASCVD 风险存在差异，使跨人群风险预测更加复杂。联合评估 LDL-C、Lp(a) 和 hsCRP 是否能在不同民族中一致地提升 ASCVD 风险预测，仍缺乏充分研究。HELIUS（HEalthy Life In an Urban Setting）队列为此类评估提供了一个较为全面的多民族城市人群样本。
研究设计
HELIUS 队列在阿姆斯特丹招募了 15,676 名非洲裔、欧洲裔和南亚苏里南裔成年人，平均年龄 44.4 岁，女性占 56%，且均无既往心肌梗死或缺血性卒中史。基线检测包括 LDL-C、Lp(a) 和 hsCRP。通过全国登记系统，在中位 8.9 年随访期间识别新发 ASCVD 事件——定义为心肌梗死和缺血性卒中。研究采用 Fine-Gray 竞争风险模型，分别及联合评估各生物标志物五分位水平的校正后亚分布风险比（sHR）。同时，通过加法和乘法交互作用检验，分析各生物标志物之间及不同民族之间的联合预测价值。研究还使用时间依赖性曲线下面积（AUC）和连续净重分类改善（NRI），评估在既有临床风险模型（PREVENT-ASCVD）基础上加入 Lp(a) 和 hsCRP 后的增量区分能力。
主要结果
在 15,676 名参与者中，共观察到 378 例新发 ASCVD 事件，总随访人时为 138,375 人年。与最低五分位相比，各生物标志物最高五分位人群的校正后 ASCVD 风险均升高：LDL-C 的 sHR 为 1.39（95% CI：1.09-1.79），Lp(a) 的 sHR 为 1.86（95% CI：1.54-2.25），hsCRP 的 sHR 为 1.51（95% CI：1.34-1.71）。值得注意的是，正式交互作用检验显示，这些生物标志物在乘法或加法尺度上均无统计学显著的协同或拮抗作用，提示其对 ASCVD 风险的贡献总体上相互独立。
随着升高的生物标志物数量增加，风险呈加性上升；与三项均未升高者相比，三项均升高者的风险提高 2.44 倍（95% CI：1.46-4.09）。这一累积风险关系在不同民族中保持一致（Pinteraction = 0.75），但南亚苏里南裔人群的绝对风险约为非洲裔或欧洲裔亚组的 3 倍，凸显了基线风险方面的民族差异。
在 PREVENT-ASCVD 临床模型中加入 Lp(a) 和 hsCRP 后，10 年风险区分能力虽仅小幅提升，但具有统计学意义，AUC 增加 0.006（P = 0.030），连续净重分类改善为 0.165（95% CI：0.050-0.289）。这些结果支持这些生物标志物相较于传统风险评估工具具有增量价值。
专家点评
本研究有力证实，LDL-C、Lp(a) 和 hsCRP 通过涉及脂蛋白代谢与炎症的不同生物学通路，独立影响 ASCVD 风险。该多民族设计克服了以往研究多集中于欧洲血统人群的局限，表明即使在背景风险谱不同的多元族群中，相对风险仍保持一致。
未观察到生物标志物之间的交互作用，提示联合检测可提供叠加的预后信息，从而有助于更精细地进行风险区分，并服务于个体化预防策略。南亚苏里南裔参与者显著更高的绝对风险差异，提示有必要建立按民族特征调整的风险模型。
本研究的局限性包括观察性设计、潜在残余混杂以及预测指标改善幅度有限，这可能在缺乏进一步验证前限制其临床应用。然而，这些发现仍支持在全面心血管风险评估中纳入 Lp(a) 和 hsCRP，尤其是在多元人群中。
结论
在 HELIUS 多民族队列中，联合评估 LDL-C、Lp(a) 和 hsCRP 通过彼此独立的通路，提高了对长期 ASCVD 高风险个体的识别能力。尽管绝对风险存在差异，不同民族间一致的相对风险梯度支持将这些生物标志物用于提升全球 ASCVD 风险预测。将 Lp(a) 和 hsCRP 与 LDL-C 结合，可对临床风险模型进行小幅优化，并可能为多民族城市人群中的个体化预防干预提供依据。
资助与注册
本研究由原始发表中所述的相关心血管研究基金资助。HELIUS 队列及其与国家登记系统的链接确保了稳健的纵向数据收集。由于本研究为前瞻性观察性队列研究，因此不适用临床试验注册。
参考文献
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