研究亮点
口服 ruvonoflast 作为 NLRP3 炎性小体抑制剂，在心血管风险升高的肥胖受试者中，于 28 天时可使高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP）显著降低超过 80%。
与安慰剂相比，ruvonoflast 还可降低白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和纤维蛋白原等继发性炎症生物标志物，提示其具有广泛的抗炎作用。
总体而言，该治疗耐受性良好；虽然有短暂不良事件导致 10% 的患者停药，但未出现显著安全性信号。
停药后 hsCRP 迅速回升至基线，凸显该药对全身炎症具有可逆且动态的作用。
研究背景与疾病负担
心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）仍是全球致病和致死的首要原因，并且与慢性低度炎症密切相关，尤其见于肥胖及代谢功能障碍人群。含核苷酸结合寡聚化结构域、富亮氨酸重复序列和吡啶结构域蛋白 3（NOD-like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎性小体是一种细胞内多蛋白复合体，在感知细胞应激并通过促进白细胞介素（interleukin，IL）-1β 和 IL-18 等促炎性细胞因子的成熟与释放而触发炎症级联反应方面具有关键作用。NLRP3 异常激活已被认为与动脉粥样硬化病理及其他导致心血管事件的非传染性疾病有关。
当前针对炎性小体通路的抗炎策略（如 IL-1β 抑制）已显示出临床获益，但在给药方式和毒性谱方面仍存在局限。ruvonoflast 作为一种口服 NLRP3 炎性小体抑制剂，可能提供一种创新途径，可直接调节这一上游炎症感受器；早期临床数据提示其对全身及中枢神经系统炎症均具有有益作用。本研究旨在解决高心血管风险人群残余炎症风险这一尚未满足的临床需求，即寻求安全、便捷且有效的治疗方案。
研究设计
这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 1b 期研究，共纳入 63 名成人受试者。其心血管风险升高定义为高敏C反应蛋白（hsCRP）水平 ≥2.5 mg/L 且存在肥胖（体重指数［body mass index，BMI］为 30～40 kg/m2），并伴有血脂异常、高血压或 2 型糖尿病等其他心血管危险因素。受试者按 40:23 的比例随机分配，接受口服 ruvonoflast 225 mg 每日 2 次或匹配安慰剂治疗 28 天，同时维持 2,000 kcal/日的受控饮食。
主要终点为第 28 天 hsCRP 比值较基线的变化，采用贝叶斯协方差分析模型评估。次要终点包括其他全身炎症生物标志物（如 IL-6 和纤维蛋白原）的变化，以及体重变化。全程通过描述性分析监测安全性和耐受性。
主要结果
研究人群平均年龄为 52.6 岁，以女性居多（71.4%），白人占 69.8%；基线 hsCRP 中位数为 5.7 mg/L，提示存在显著的全身炎症。
主要终点结果
ruvonoflast 治疗使 hsCRP 显著下降，第 28 天几何最小二乘均值下降 82.2%（95% 置信区间［CI］：75.9%～86.8%）；相比之下，安慰剂组下降 37.2%（95% CI：7.0%～57.6%）。优效性的后验概率超过 99%，证实其具有统计学上稳健的抗炎疗效。ruvonoflast 在第 3 天即已显示出优于安慰剂的 hsCRP 降幅差异（P ≤ 0.001），提示起效迅速。值得注意的是，停药后 7 天内 hsCRP 水平即回升至基线，反映出其对炎症状态的可逆性影响。
次要生物标志物
与安慰剂相比，ruvonoflast 在第 28 天可显著降低 IL-6 和纤维蛋白原水平（P < 0.001），提示其抗炎作用并不局限于 hsCRP。众所周知，这些生物标志物是心血管事件的重要介质和预测因子。
体重与安全性
两组在第 28 天体重百分比变化均较小且相似，提示体重下降并未混杂炎症生物标志物的变化。两组不良事件发生情况相近；然而，ruvonoflast 组有 4 名受试者（约 10%）因短暂且可逆的不良事件停药，提示仍需持续进行安全性监测。
专家评述
本项 1b 期试验的数据具有较强说服力，表明靶向抑制 NLRP3 炎性小体可在高风险肥胖人群中显著减轻全身炎症，可能有助于应对动脉粥样硬化进展的关键驱动因素。鉴于升高的 hsCRP 与心血管事件之间已建立明确的因果联系，hsCRP 的快速且显著下降尤令人鼓舞。IL-6 和纤维蛋白原的降低进一步证实了关键炎症通路的调控。
尽管既往抗炎治疗，如 canakinumab（IL-1β 抗体），已显示心血管获益，但其注射给药方式及免疫抑制风险构成了一定障碍。ruvonoflast 作为口服制剂，且安全性特征可接受并具有可逆效应，代表了一项颇具前景的治疗进展。
本研究的局限性包括样本量相对较小、研究周期较短，以及女性和白人受试者占比较高，从而限制了结果的普遍适用性。此外，研究未评估临床心血管结局，因此仍需更大规模的 2/3 期研究来评价其降低事件风险的疗效及长期安全性。
结论
这项开创性研究表明，口服 ruvonoflast 通过抑制 NLRP3，可在心血管风险升高的肥胖个体中显著降低以 hsCRP 及其他关键生物标志物衡量的全身炎症。该治疗显示出可接受的安全性特征及对炎症的可逆作用，支持在更大样本、随访更长的研究中进一步探索其在降低心血管风险方面的治疗潜力。
资助与 ClinicalTrials.gov
本试验“Effects of NT-0796 in Obese Participants at Risk of Cardiovascular Disease”（NCT06129409）由机构资助和产业合作共同支持。其他 2 期研究正在进行中，以进一步验证上述发现。
参考文献
1. Ray KK, Clarke N, Thornton P, et al. Anti-Inflammatory Effects of Oral NLRP3 Inhibition With Ruvonoflast Among Individuals at Elevated Cardiovascular Risk. J Am Coll Cardiol. 2026;88(17):1981-1994. PMID: 42187339.
2. Ridker PM, et al. Inflammation, hsCRP, and Cardiovascular Disease: Clinical Implications. Circulation. 2021;143(25):2510-2522.
3. Tschopp J, Schroder K. NLRP3 inflammasome activation: The convergence of multiple signaling pathways on ROS production? Nat Rev Immunol. 2010;10(3):210-215.
4. Ridker PM, et al. Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on cardiovascular events. N Engl J Med. 2017;377(12):1119-1131.
