心血管—肾脏—代谢综合征与MASLD中肝纤维化进展及肝相关事件风险

要点

• 心血管—肾脏—代谢（cardiovascular-kidney-metabolic，CKM）综合征框架整合了与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）进展相关的心血管、肾脏和代谢系统功能障碍。
• 较高CKM分期与MASLD患者肝纤维化患病率升高及进展加快相关。
• CKM 3—4期可显著增加肝相关临床事件风险，而2期主要促进肝脏硬度进展。
• 理解CKM综合征有助于MASLD的临床风险分层及靶向管理。

研究背景

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD），既往称为非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD），目前越来越被认为是一种累及多系统的疾病，涉及肝脏、代谢、心血管和肾脏通路之间的复杂相互作用。近期提出的心血管—肾脏—代谢（cardiovascular-kidney-metabolic，CKM）综合征，将这些关键系统的损害整合在一起，反映了胰岛素抵抗、全身炎症、内皮功能障碍及纤维化等重叠的病理生理机制。尽管MASLD患者常合并糖尿病、高血压和慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）等代谢性合并症，但CKM综合征严重程度与肝纤维化进展之间的关系仍缺乏充分描述。鉴于纤维化分期是决定肝相关结局的主要因素，阐明CKM综合征对肝纤维化演变及肝相关事件（liver-related events，LREs）的影响，对于改善患者风险分层和管理至关重要。

研究设计

VCTE-Prognosis队列纳入12,097例已确诊MASLD患者，作为这项大型观察性研究的数据来源。根据心血管、肾脏和代谢功能障碍的综合指标，将患者分为CKM 0—1期（功能障碍轻微）、2期（中度功能障碍）和3—4期（重度功能障碍）。采用振动控制瞬时弹性成像（vibration-controlled transient elastography，VCTE）评估肝纤维化，并将肝脏硬度测量值（liver stiffness measurement，LSM）≥10 kPa定义为进展期纤维化。研究评估了基线时进展期纤维化的患病率、后续肝脏硬度进展（LSM较基线增加≥20%，且Baveno分层上移）以及新发肝相关事件，包括肝功能失代偿和肝细胞癌；中位随访时间为4.5年。采用多变量Logistic回归模型，在校正混杂因素后分析其与基线纤维化的相关性；同时采用Cox比例风险模型评估纤维化进展和LREs的风险。

主要结果

研究显示，不同CKM分期的进展期肝纤维化患病率呈阶梯式上升：0—1期为9.6%，2期为18.0%，3—4期为31.6%。在校正人口学和临床协变量后，CKM 2期与进展期纤维化的优势比（odds ratio，OR）增加66%相关（校正后OR=1.663；95% CI 1.444—1.915）；而CKM 3—4期则使其发生几率加倍（校正后OR=2.575；95% CI 2.109—3.144）。

随访期间，6.1%的参与者（n=716）出现肝脏硬度进展。与0—1期相比，CKM 2期的风险显著升高（校正后HR=1.321；95% CI 1.050—1.662；p=0.018），3—4期升高更为明显（校正后HR=1.767；95% CI 1.339—2.330；p<0.001）。这些结果提示，中重度CKM综合征可加速纤维化进程。

在肝相关事件方面（占队列的1.7%；n=352），仅CKM 3—4期与显著增加的风险相关（校正后HR=1.975；95% CI 1.245—3.133；p=0.004），提示广泛的多系统功能障碍预示较差的肝脏临床结局。CKM 2期未显著增加LRE风险，提示中度与重度系统性功能障碍之间可能存在阈值效应。

在对基线纤维化严重程度、代谢性合并症和肾功能指标进行调整的敏感性分析中，上述结果保持一致，支持CKM分期具有独立预后价值。

专家点评

这项全面研究提供了有力证据，支持将心血管—肾脏—代谢综合征作为MASLD疾病分层中具有临床意义的框架。随着CKM分期升高，肝纤维化严重程度和进展风险同步增加，这一现象具有明确的机制合理性：代谢紊乱促进肝脂肪变性和炎症；心血管和肾脏功能障碍则可通过神经体液激活、氧化应激以及纤维化介质清除受损等途径，成为系统性及肝脏纤维化的重要驱动因素。

在临床实践中识别CKM综合征，有助于及早发现需要加强监测和多学科管理的高风险MASLD患者，并针对心代谢与肾脏成分进行干预。不过，需要注意的是，CKM分期仍需在不同人群中进一步验证，并评估其与现有纤维化评分系统整合的可行性。其局限性包括潜在残余混杂、依赖无创纤维化测量，以及仍需机制研究以阐明因果通路。未来的临床试验可探索同时针对CKM多个维度的综合干预，以减轻肝纤维化进展。

结论

心血管—肾脏—代谢综合征是MASLD患者肝纤维化严重程度、纤维化进展及肝相关临床事件的重要独立决定因素。中度CKM功能障碍主要预测生化学和弹性成像学进展，而重度功能障碍则显著增加肝功能失代偿和不良结局风险。这一整合性合并症框架有助于深化对MASLD发病机制的认识，并为这一不断扩大的患者群体带来风险分层与综合照护的重要机会。

基金资助与临床试验

摘要中未说明VCTE-Prognosis研究的资助来源及相关临床试验信息。需进一步查阅原始文献或临床试验注册库以获取更多透明信息。

参考文献

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