亮点
这项具有里程碑意义的3a期研究证明，卡格利林肽和索马鲁肽（CagriSema）的联合疗法在无糖尿病的成人超重或肥胖者中，68周内平均体重减轻了20.4%。该组合疗法显著优于安慰剂和单药治疗，实现了持续且有临床意义的体重减轻。胃肠道不良反应较为常见，但大多数是轻度且短暂的。
研究背景与疾病负担
肥胖和超重是全球主要的健康挑战，导致一系列并发症，包括2型糖尿病、心血管疾病和生活质量下降。索马鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂，在2.4 mg剂量下不仅在诱导体重减轻方面有效，还具有心血管益处。同时，卡格利林肽作为一种新型的阿米林类似物，在早期临床试验中显示出在食欲抑制和体重管理方面的前景。
尽管取得了进展，但在有效的、安全的和可持续的肥胖药物治疗方面仍存在大量未满足的需求，特别是在超重并伴有相关并发症或已确诊肥胖的成人中。联合使用索马鲁肽和卡格利林肽——品牌名为CagriSema——可能代表了肥胖治疗策略的新范式，但其在这一人群中的疗效和安全性此前尚未在高质量试验中进行评估。
研究设计
REDEFINE 1试验是一项严格的3a期、多中心、68周、双盲、安慰剂对照和活性对照研究，涉及3417名无糖尿病的成人。参与者的身体质量指数（BMI）≥30或BMI≥27且至少有一种肥胖相关并发症。他们被随机分配（按21:3:3:7的比例）到四个组之一：联合使用2.4 mg索马鲁肽和2.4 mg卡格利林肽（CagriSema）、单独使用2.4 mg索马鲁肽、单独使用2.4 mg卡格利林肽或安慰剂；所有组均接受生活方式干预。
共同主要终点是在第68周时比较联合疗法与安慰剂的体重相对变化和达到≥5%体重减轻的比例。次要终点包括达到≥20%、≥25%和≥30%体重减轻的比例。采用意向治疗原则，并应用治疗政策估计量以保持试验的完整性和适用性。
关键发现
在接受联合疗法的2108名参与者中，68周时的平均估计体重减轻为20.4%，明显优于安慰剂组的3.0%体重减轻，估计差异为-17.3个百分点（95% CI，-18.1至-16.6；P<0.001）。
联合治疗组实现具有临床意义的体重减轻阈值（≥5%、≥20%、≥25%和≥30%）的可能性显著更高，所有比较均显著有利于CagriSema（P<0.001）。相比之下，接受索马鲁肽或卡格利林肽单药治疗的组别体重减轻较为温和，突显了联合方法的附加或协同效应。
不良事件主要是胃肠道反应，影响了联合治疗组的79.6%的参与者，而安慰剂组为39.9%。症状包括恶心、呕吐、腹泻、便秘和腹痛。重要的是，这些症状主要是轻度至中度且短暂的，表明耐受性可管理。
未报告与联合疗法相关的新的安全性信号或严重不良事件，支持其临床可行性。
专家评论
REDEFINE 1研究有力地证明了联合使用卡格利林肽和索马鲁肽在成人超重或肥胖者中的增强疗效。从机制上讲，索马鲁肽通过GLP-1受体激动作用调节食欲和血糖控制，而卡格利林肽作为阿米林类似物，抑制食欲并延缓胃排空，表明针对了互补途径。
这种双激素方法可能会重新定义治疗格局，因为通过药物实现>20%的体重减轻是一个重要的里程碑，通常需要手术干预。然而，临床医生必须平衡疗效与胃肠道耐受性，并个体化治疗方案。
研究的优势包括大样本量、长期随访和严格控制。局限性包括排除了糖尿病患者以及对不同人群的潜在普适性挑战。未来的研究应探索联合疗法的心血管结局、对糖尿病的影响以及实际世界中的依从性动态。
结论
联合使用卡格利林肽和索马鲁肽（CagriSema）在成人超重或肥胖者中比安慰剂带来显著且有临床意义的体重减轻。这种联合疗法为肥胖药物治疗提供了有希望的进展，可能比现有药物单独使用实现更大的体重减轻。虽然胃肠道副作用较为常见，但总体上是可管理的。
这些发现提供了一种新的治疗选择，可能会改变治疗范式，但仍需进一步研究其长期心血管结局、更广泛的人群适用性和整合到临床实践指南中。
参考文献
Garvey WT, Blüher M, Osorto Contreras CK, Davies MJ, Winning Lehmann E, Pietiläinen KH, Rubino D, Sbraccia P, Wadden T, Zeuthen N, Wilding JPH; REDEFINE 1 Study Group. 联合使用卡格利林肽和索马鲁肽在成人超重或肥胖中的应用. N Engl J Med. 2025 Aug 14;393(7):635-647. doi: 10.1056/NEJMoa2502081. Epub 2025 Jun 22. PMID: 40544433.